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背景与目的淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,淋巴结好发,但是由于淋巴系统全身分布的特点,使淋巴瘤成为一种全身性疾病,几乎可以侵犯到任何组织器官。恶性淋巴瘤的临床表现因病理类型及受侵部位各异。淋巴瘤的治疗多以化疗为基础,联合放疗、造血干细胞移植等手段,近年来随着细胞起源、基因分型、特殊的生物学标记物、分子通路等研究的不断深入,越来越多的治疗靶点被发现,新型靶向药物相继应用于临床,提高了淋巴瘤患者的生存质量。伴随着治疗方案的优化进步,越来越多的患者获益,除外高效的治疗方案,准确的疗效评估也是淋巴瘤治疗关键,目前淋巴瘤疗效评估主要采用2014年Lugano修订版的淋巴瘤疗效评价标准,依赖影像学手段,但在应用过程中发现单纯的影像不能完全解决临床复杂的临床问题,例如对于较小或较特殊部位的病灶无法准确描述,容易造成漏诊,虽然18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机断层成像术（18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computedtomography,18F-FDG PET/CT）在淋巴瘤疗效评估中显示出令人欣喜优势,但由于其价格昂贵,作为常规检查开展存在较多限制,并且因免疫或炎症反应导致的假阳性率事件,限制其准确性。同时因不同操作人员在评估病灶时的主观性偏差也影响影像评估的准确性,在误导临床医生的同时也增加了患者不必要的焦虑。并且有研究指出即使影像学评估为完全缓解的患者仍可能存在肿瘤残余,残余的肿瘤细胞可导致疾病早期复发,因此,需要一种更好的疗效监测评估系统,从分子水平监测患者疗效。本文介绍了一种新的基于血液的、多维度的、实时泛癌种多组学的疗效评估方法,用于淋巴瘤患者疗效评估。多组学技术能在同一细胞中捕获分析多个组学信息,包括单细胞的转录组、基因组、蛋白组等多方面信息。与单组学相比,多组学更侧重对细胞完整信息的采集以及对时间空间的关注,因此可以更好和更全面地反映细胞特征。资料与方法1.收集2021年3月开始郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心收治的初诊淋巴瘤患者。所有患者均经手术或者病理活检,确诊为淋巴瘤并明确病理类型。所有入组患者均行1次或多次多组学多维度的检测。2.检测方法:通过抽取患者10ml外周血,采用全新的多变量癌症疗效分值（Cancer Efficacy Score,CES）模型,同时进行 cfDNA（cell free DNA）的低深度全基因组测序（shallow Whole Genome Sequencing,sWGS）和一组特异性血浆蛋白标志物（Plasma Tumor Markers,PTMs）的水平检测。利用sWGS数据来评估基因组拷贝数畸变（copy number aberrations,CNA）和片段化模式（fragment size,FS）,同时结合7种血浆蛋白标志物（AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、CYFRA21-1、CA724）来预测患者的分子肿瘤负荷。经过比较正常人群和癌症患者CNA、FS、PTMs三个维度指标的分布,并对所有量化的数值指标进行标准化转化,最后对每个标准化指标的患癌贡献度进行加权,得到受检者整体癌症疗效分值CES,通过比较治疗前基线CES分值与治疗后CES分值的差异来评估受检者对治疗方案的应答情况。3.采集时间:入组患者分别在治疗前采集基线数据,治疗2周期、4周期、6周期后采集外周血进行治疗后检测。所有入组患者同时完善基线水平、治疗2周期、4周期、6周期后影像学检查评估疗效。4.评估标准:规定CES＞2、CNA＞0.5、FS＞0.5、PTMs＞0.5为阳性阈值,根据CES变化幅度来评估疗效,分为部分缓解（partialremission,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）、疾病进展（progressive disease,PD）、未检测到（not detected,ND）4个层次;影像学评估标准根据WHO疗效评价标准:完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。统计学方法采用SPSS 23.0软件进行统计学分析,用Pearson相关性分析对患者Ann brbor分期、IPI评分及CES检测值做相关性检验,相关系数用r表示,并设定检验水准α为0.05,当P＜0.05时判定为有统计学意义。结果1.患者一般资料及特征:截止2022年2月,该研究共纳入50例初诊淋巴瘤患者,男性25例,女性25例,中位年龄56岁（13-80）,所有患者至少经过1次疗效检测。2.基线期检测患者50例,结果示32例（64.0%）CES升高,CNA阳性34例（68.0%）;FS阳性24例（48.0%）;50例患者中30例（60.0%）肿瘤标志物检测为阴性,最常见的阳性肿瘤标志物为CA125升高,其余部分患者有CA199、CYFRA21-1及CA724等指标升高。3.第1次检测结果:全组患者中有26例在治疗满2周期后进行第1次疗效检测,结果显示11例基线期CES阳性患者在治疗2周期后CES阴性,切降低幅度≥30%,根据CES疗效评价标准评估为PR,与同期影像学评估显示出高度一致性。4.16例患者在治疗4周期后行第2次疗效监测,根据CES评估PR 11例,SD 1例,ND 4例,同期影像学评估为CR 8例,PR 8例。全组共5例患者在治疗6周期后行第3次检测,结果显示1例PD,3例PR,1例ND。同期影像学检查示1例进展,其余4例病灶消失,达到CR。5.对49例患者Ann brbor分期、IPI评分及基线期CES检测值做相关性检验,结果显示CES值与患者分期及IPI评分间成正相关关系,相关系数r分别为0.561及0.495,结果具有统计学意义。6.对50例患者的CNA图谱进行分析后发现部分染色体存在缺失或扩增,最常见的扩增区域为8q24.21、lq32.1、2p16.1,常见的缺失区域为4q21.23,以上区段有多个癌症相关基因表达。同时对比分析了 17例DLBCL与10例NK/TCL患者的CNA变异谱,发现DLBCL中染色体缺失与扩增部位与总体基本相似,而NK/TCL中未发现明显染色体扩增与缺失。结论1.这种多组学多维度的新型疗效监测方式,可以用于肿瘤的筛查,在肿瘤患者中有较高的阳性检出率,而且基线期CES检测值可能与分期相关与淋巴瘤患者IPI评分相关,CES值越大,分期越靠后,IPI评分越高。2.CES值可以用于评估患者疗效,用治疗前后CES变化水平来评估患者治疗效果可靠,与同期影像学评估结果显示出高度一致性。3.CNA及FS的变化也可以用于评估患者疾病患者疾病缓解状态,早期从分子学水平判断患者是否进展。4.这种基于血液的,多组学、多维度的疗效监测方式,以无创、低耗、高效、便捷的液体活检手段,从分子层面反映了受检者体内癌症负荷随着治疗的动态变化情况,有望在未来医学中发挥更好的作用。