【摘 要】
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研究背景和目的世界范围内膀胱癌的发病率高,治疗后容易出现复发及转移。近年来,有许多抑制肿瘤血管生成的药物投入到临床使用,但在膀胱癌的治疗中还未得到应用。CD146又称为MCAM,是多种恶性肿瘤的标志分子并能促进肿瘤的血管生成。CD146也是评价微血管密度的生物标志物。CD146抗体—AA98能够抑制肿瘤血管的生成,且在肝癌、胰腺癌等动物模型中能够有效抑制肿瘤的生长。目前CD146对膀胱癌患者预后的
【基金项目】
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国家自然科学基金项目资助（项目编号:21160044）；
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研究背景和目的世界范围内膀胱癌的发病率高,治疗后容易出现复发及转移。近年来,有许多抑制肿瘤血管生成的药物投入到临床使用,但在膀胱癌的治疗中还未得到应用。CD146又称为MCAM,是多种恶性肿瘤的标志分子并能促进肿瘤的血管生成。CD146也是评价微血管密度的生物标志物。CD146抗体—AA98能够抑制肿瘤血管的生成,且在肝癌、胰腺癌等动物模型中能够有效抑制肿瘤的生长。目前CD146对膀胱癌患者预后的影响,在膀胱癌中的分布特征,以及AA98对膀胱癌的治疗方面仍缺乏相关的报道。基于以上事实与问题,本研究拟从三个方面开展:①结合公共数据和人体组织样本的实验数据,评估CD146表达变化对患者预后的影响;②探索CD146在膀胱癌中的表达特征;③使用AA98抑制荷瘤裸鼠模型中膀胱肿瘤血管生成,以期为膀胱癌提供了一种新的治疗思路。材料与方法研究使用TCGA-BLCA队列,通过Kaplan-Meier生存分析和基因集富集分析揭示CD146对患者预后的影响。进一步收集18例膀胱癌患者新鲜手术标本进行RT-qPCR和western blot方法分别在mRNA和蛋白水平,检测CD146在癌组织和癌旁组织中的表达。随后分析公共单细胞测序数据明确膀胱癌中不同细胞类型CD146的表达特征。对30对膀胱癌和癌旁组织的芯片进行CD146染色,评价血管内皮CD146表达水平,进而行CD31免疫组化染色,计数微血管密度。最后,利用人源膀胱癌细胞系T24细胞建立荷瘤裸鼠模型并分为3组,PBS对照组,IgG对照组和AA98实验组（腹腔注射150ul,浓度1ug/ul）,每组5只,每周注射2次,4周后评估AA98对肿瘤的抑制效果。实验结果1.CD146高表达的膀胱癌患者预后差,癌症转移相关基因被激活使用Kaplan-Meier曲线,分析TCGA-BLCA队列数据,结果显示CD146高表达的患者总生存时间（OS）更短（P＜0.05）,但是无病生存时间（DFS）没有统计学差异。GSEA分析发现CD146高表达的患者中,肿瘤转移相关基因发生富集（P＜0.05）。2.CD146在膀胱癌旁组织表达较癌组织高18例膀胱癌患者中,癌旁组织CD146表达高,与TCGA-BLCA队列中存在相同的趋势。术后出现膀胱癌淋巴结或远处转移的3例患者,其癌组织中CD146表达水平较高。3.单细胞测序揭示不同细胞类型中CD146的表达对公共单细胞测序数据进行分析显示,CD146基因仅在2.46%的膀胱癌细胞和9.71%的癌旁组织上皮细胞中表达。上皮细胞CD146基因表达较低,这提示我们其可能不会通过在癌细胞中过表达来促进膀胱癌进展。然而,却有82.18%的平滑肌细胞、69.19%的内皮细胞和2.91%的上皮细胞等多种肿瘤微环境细胞表达CD146。4.膀胱癌组织中微血管密度高随后,我们将目光集中在血管内皮细胞。对膀胱癌组织芯片的30对癌和癌旁组织进行CD146染色发现,癌组织的血管内皮CD146表达高于癌旁（P＜0.05）。进行CD146和CD31免疫组化计数微血管密度,发现癌组织微血管密度显著高于癌旁组织CD146（P＜0.05）或CD31（P＜0.05）。5.AA98抑制T24荷瘤裸鼠肿瘤的生长及血管生成在荷瘤裸鼠中,肿瘤的生长受到AA98抑制,与IgG对照组相比,实验组的肿瘤体积（77%）和重量（64%）显著减少,对照组之间无显著差异;AA98组肿瘤微血管密度相较于IgG组显著受到抑制（P＜0.05）,对照组之间无显著差异。结论1.CD146高表达的膀胱癌患者预后差,可能与转移相关的基因激活有关。2.膀胱癌血管内皮细胞高表达CD146,且微血管密度高。3.抑制膀胱癌血管内皮细胞CD146表达能抑制肿瘤生长。
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