人类在长期的社会压力下会导致焦虑、抑郁以及社交回避等现象从而增加罹患精神疾病的风险。长期社会击败（Chronic social defeat stress,CSDS）是导致快乐缺失、社会回避和社交障碍等症状的常用动物模型。此外,啮齿动物社会击败模型中发现的易感性差异也适用于人类,因为人类在面对（社会）压力时也会表现出不同的反应。一些人能够应对慢性压力,而另一些人在长期暴露于压力之下时会逐渐发展成重度抑郁。长期社会击败对不同易感性的啮齿动物的焦虑行为、空间认知功能和记忆均有不同程度的影响。然而长期社会击败对不同易感性成年雄性小鼠社会行为的影响及其大脑神经机制尚不清楚。促皮质素释放因子（Corticotropin-releasing factor,CRF）是一种神经肽,主要在下丘脑室旁核（Paraventricular nucleus,PVN）合成,涉及与应激相关的生理和行为。并且在调控下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA）轴中发挥主要作用,在压力条件下CRF是触发促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone,ACTH）释放的主要神经递质。CRF及其受体在调节神经内分泌和应激行为反应中具有重要作用。CRF在大脑中作为神经递质/调质发挥其对行为的影响。例如,CRF注入伏隔核有助于雄性草原田鼠的配偶偏好的形成。CRF通过与CRF-R1、CRF-R2受体结合发挥作用。CRF-R1主要表达于脑和垂体,而CRF-R2仅表达于特定脑区和部分外周器官。CRF受体不仅具有脑区特异性分布,而且具有不同的生理功能。例如:基底外侧杏仁核（Basolateral amygdala,BLA）在焦虑和情绪唤起中起着关键的作用,并且表现出高水平的CRF-R1表达。伏隔核壳内的CRF-R2与伴侣丧失后的被动应对行为有关。内侧前额叶皮质（Medial prefrontal cortex,mPFC）、伏隔核（Nucleus accumbens,NAcc）和BLA与情绪和社会行为密切相关。虽然许多大脑区域介导焦虑症状,但这三个大脑区域似乎优先参与。这三个大脑区域之间具有直接的联系,并构成受压力影响的神经回路。长期社会击败是否会对不同易感性成年雄性小鼠的社会行为以及CRF系统产生不同的影响。此外,CRF系统是通过什么神经环路调节社会行为的目前还不清楚。我们假设CSDS可能通过CRF水平的不同变化对不同敏感性动物的情绪和社会行为产生不同的影响。此外我们假设mPFC、BLA和伏隔核壳部（Accumbens nucleus shell,ACbSh）中CRF-R1和CRF-R2水平的不同变化可能与CSDS诱导的社会行为改变有关。考虑到BLA脑区与应激相关的行为有关,并对HPA轴产生一定的影响,根据药理学实验结果我们推测长期社会击败可能会改变BLA的神经元活性,且BLA脑区涉及的相关神经环路在调控社会行为中发挥了重要作用。为回答以上科学问题,在本研究采用长期社会击败的方法建立动物模型,运用社会接近回避测试将击败组小鼠分为易感组和非易感组。同时对各组的社会行为及焦虑样行为进行了测试及分析。此外,运用免疫组织化学的方法对击败后三组中相关脑区的CRF、CRF-R1及CRF-R2阳性神经元进行了统计。并运用实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）对CRF-R1及CRF-R2 mRNA相对表达水平进行了分析。根据药理学实验结果,我们假设本研究关注的三个脑区中,BLA脑区在长期社会击败后的社会行为调控中发挥着重要作用。为了验证我们的假设,采用钙成像技术检测了 BLA脑区在发生社会行为的同时脑区的实时活动情况。随后运用化学遗传学技术对BLA-PVN神经环路在社会行为中发挥的作用进行了验证。本研究旨在初步揭示CRF系统及BLA-PVN神经环路在调节社会行为中发挥的作用。研究取得的主要结果如下:1.长期社会击败对行为的影响十天的长期社会击败降低了成年雄性C57小鼠接近陌生同种个体的行为,增加了易感组小鼠对陌生CD-1小鼠的回避,但对非易感组的个体没有影响。此外,长期社会击败增强了易感动物的焦虑样行为,但对非易感组小鼠没有影响。2.长期社会击败对CRF及其受体水平的影响长期社会击败增加了易感组和非易感组动物PVN脑区中CRF 阳性神经元和ACbSh脑区CRF-R2阳性神经元的数量。此外,长期社会击败增加了易感组小鼠大脑前边缘皮层（Prelimbic cortex,PrL）CRF-R1阳性神经元和CRF-R1 mRNA的表达,增加了 BLA脑区CRF-R2阳性神经元的表达,但降低了易感组小鼠PrL脑区CRF-R2阳性神经元的数量和mRNA的表达。3.糖皮质激素受体拮抗剂对行为的影响长期社会击败后腹腔注射糖皮质激素受体拮抗剂,使非易感组小鼠的社会接近回避行为改变,出现回避行为,但对易感组小鼠的社会接近回避行为没有影响,仍表现出对陌生CD-1小鼠的回避行为。此外,给药前后小鼠旷场移动总距离没有显著差异,表明药物对小鼠行为的影响与小鼠运动能力无关。4.钙成像及化学遗传学实验结果长期社会击败后,运用钙成像技术检测给药前后小鼠在发生社会行为时BLA脑区的神经元活性,结果显示给药以后非易感组小鼠BLA脑区神经元活性显著增加。运用化学遗传学技术抑制小鼠BLA-PVN神经环路中谷氨酸能神经元的活性,逆转了由击败引起的社会回避行为。此外,给CNO前后小鼠旷场移动总距离没有显著差异,表明小鼠行为的逆转由病毒控制的神经环路的抑制导致,CNO注射并未对小鼠运动能力产生影响。因此,长期社会击败对不同易感性小鼠的社交能力和焦虑样行为的不同影响可能与CRF及CRF受体水平区域和类型特异性改变有关。BLA-P VN神经环路在调控击败后的社会行为异常中发挥关键作用。这一发现有助于我们理解社会压力影响情绪和社会行为的内在机制,为社会压力导致的社会和情绪行为障碍的治疗提供重要依据。