当今世上,癌症已成为危害人类生命和健康的顽症之一,而研发抗肿瘤药物的一个主要途径就是对有抗肿瘤活性的天然产物进行结构修饰及改造,以发现高效低毒的新药.β-咔啉类生物碱就是这样一类在自然界中广泛分布,并已经有文献报道具有抗肿瘤活性的一系列化合物.该论文首先应用计算机辅助药物设计技术,对己报道的16个β-咔啉类生物碱进行了CoMFA研究,建立了这类小分子的抗肿瘤活性3D-QSAR模型,并对其可能的活性位点进行了预测;然后用体外抗肿瘤药物快速筛选系统,对经过结构修饰及改造过的一系列β-咔啉类生物碱进行了体外抗肿瘤活性的检测,发现一些具有良好活性的化合物;之后运用肉瘤S-180和Lewis肺癌的荷瘤小鼠模型对选出的化合物进行了体内抗肿瘤试验和急性毒性试验,实验结果显示,所有受试化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,神经毒性则大大降低,其中化合物36不仅急性毒性最低,而且对Lewis肺癌的体内抑瘤率最高,达到了46.9％,化合物11和33对两种肿瘤的体内抑瘤率也都达到40%以上.根据以上实验结果,我们选取了一些在活性方面有代表性的化合物进行了初步的机理研究.耐药性实验表明,在与紫杉醇的协同作用下,化合物65对紫杉醇耐药的细胞株的耐药性的逆转指数高达219.512,而对非耐药细胞株的逆转指数只有1.222,表明此化合物不仅对紫杉醇耐药细胞的耐药性有很强的逆转作用,而且对非耐药细胞的毒性比较小;在检测对拓扑异构酶活性的实验中,化合物36和48对拓扑异构酶对质粒的超螺旋DNA的解旋作用表现出强烈的抑制作用,并有明显的剂量依赖性,而且β-咔啉类化合物具有三环的平面结构,所以它们可能是起到了嵌入型拓扑异构酶毒剂的作用,从而表现抗肿瘤活性.该论文为继续进行此类化合物的抗肿瘤研究,包括对它们可能的作用机理的探讨和进一步推向药物的应用研究做了初步工作,可望为开发重要的具有自主知识产权的抗肿瘤新药打下基础.