由于血脑屏障（BBB）的存在,大多数药物对脑实质的渗透效率相当有限,这成为了治疗神经退行性疾病、精神障碍等脑部疾病的制剂研发过程中急需面对的重大挑战之一。近年来,纳米技术的兴起使得各类纳米颗粒（nanoparticles,NPs）得到了广泛的运用。基于此,本文构建了两种中药有效成分的脑靶向纳米制剂,用于治疗常见脑部疾病,为以后的相关研究提供参考。Ⅰ吐温80包被的大麻二酚纳米粒焦虑症是世界上最常见的精神障碍,随着新冠病毒的全球肆虐,焦虑症发病率急剧增多。目前美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的抗焦虑药物为全身作用,对脑部的选择性低;剂量大,毒副作用明显。因此,迫切需要研发更为安全、有效的靶向性抗焦虑药物。大麻二酚（cannabidiol,CBD）是中药火麻仁的非精神活性提取物,可作用于脑内CB1受体与纹状体核中的5-HT1A血清素受体,起到治疗焦虑的效果。然而,大麻二酚存在不稳定、代谢快、溶解度低等缺点,导致其生物利用度低,临床应用受限。所以,本研究拟采用纳米药物制剂的方式,改善CBD的溶解度和稳定性。在保证用药安全的前提下,提高口服生物利用度,增加CBD在脑的浓度,进而增强其治疗焦虑的效果。进而采用吐温80包覆在NPs表面,用于吸附载脂蛋白（Apo E）通过胞吞作用跨越BBB、增强细胞间通透性、提高纳米粒的胃肠粘膜穿透性,有效协助制剂通过口服进入脑内。基于此,本文构建了一种吐温80包覆的mPEG-PLGA纳米粒（T80-CBD-NPs）,能通过口服的方式实现CBD的脑靶向递送。本部分的研究以mPEG-PLGA为载体材料,采用乳化溶剂挥发法制备mPE G-PLGA纳米粒,再搅拌包覆一层吐温80制备得到纳米粒T80-CBD-NPs。首先,通过Plackett-Burman设计,筛选得到水相体积、mPEG-PLGA和CBD浓度对制剂的粒径、药物包封情况影响较大,并利用中心复合设计（CCD）对T80-CBD-NPs进行制剂工艺优化。在最佳处方工艺下制得的T80-CBD-NPs,溶液澄清,呈淡蓝色乳光,有明显的丁达尔现象;通过透射电镜观察到其微观形态为类圆球形,分布较均匀;平均粒径为167.37±10.65 nm（PDI为0.061±0.025）,电位为-10.89±0.25 mV;包封率和载药量分别为65.18±1.15%和23.12±0.24%。贮藏稳定性实验表明,在25℃和4℃条件下放置5天,T80-CBD-NPs的粒径、P DI、包封率无明显变化。胃肠道稳定性考察发现,吐温80的存在能减少纳米粒聚集,利于胃肠吸收。体外药物释放研究表明,T80-CBD-NPs在模拟胃肠液、PBS中均可有效延缓CBD的释放。随后,采用新鲜猪粘液考察纳米粒子的粘液渗透能力,发现吐温80包覆的CBD纳米制剂粘液渗透能力明显提高。最后,在动物水平上对纳米粒的性质进行了研究。药代动力学结果表明,T80-CBD-NPs和CBD-NPs实验组的达峰浓度和药时曲线下面积均高于游离CB D组,说明将CBD制备成纳米粒后能减缓CBD的体内代谢,提高药物的口服生物利用度。另外,小鼠体内组织分布数据表明,T80-CBD-NPs实验组在小鼠脑部的荧光分布最强,进一步说明了吐温80的体内脑靶向能力,能有效地辅助药物通过口服入血,穿透血脑屏障,实现脑靶向。Ⅱ穿膜肽修饰的纳脂体用于脑靶向递送红景天苷阿尔茨海默病（Alzheime’s Disease,AD）已成为继心脑血管疾病和肿瘤后的第三大危及人类生命健康的疾病,是痴呆症的最常见病因,然而目前还未出现有效的治疗方法来治愈和延缓AD的发生。在中药材中,红景天苷（Salidroside,Sal）作为红景天的活性成分,具有多种药理活性,可从多个靶点治疗AD,但高水溶性使其存在跨BBB和细胞膜能力差、生物利用度极低的问题。鉴于此,本课题构建了一种可以负载红景天苷的纳米脂质体（纳脂体）,其表面修饰有穿膜环肽W5R4K（WRK）可提高红景天苷通过BBB的能力,发挥抗AD效果;并对纳脂体的制剂学性质及对体内外靶向性进行了表征和初步探索。本部分的研究以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体材料,通过复乳-乳化溶剂挥发法,制备Sal-NPs;以胆固醇、磷脂、WRK-Chol为材料,采用膜水化-均质分散法对Sal-NPs进行脂质包覆,得到纳脂体WRK-Sal-LNPs。以包封率、粒径为评价标准筛选出PLGA与Sal的最佳比例;体外摄取实验筛选得到WRK靶头质量比为0.5%。然后,对在最优处方下制得的WRK-Sal-LNPs进行表征,其溶液呈淡蓝色乳光,有明显的丁达尔现象。其水合粒径为178.3±8.21 nm,多分散性指数（PDI）为0.201±0.031,电位为-0.37±0.03 mV,包封率为89.67±3.68%,载药量为30.94±1.2%;稳定性实验表明,WRK-Sal-LNPs在4℃条件下可贮藏5天,在此期间粒径、包封率无明显变化;体外释放研究发现,纳脂体可有效延缓Sal的释放;安全性评价证明,该纳米载体在BBB、AD模型细胞和大鼠体内具有较好的生物相容性。进一步地,对各制剂在细胞模型上的摄取行为进行研究,结果表明各细胞对纳米粒的摄取呈时间依赖性,其中WRK-Sal-LNPs最易被摄取。在动物水平上探究了制剂的体内组织分布情况。组织分布数据显示,WRK-Sal-LNPs实验组在脑组织中荧光分布更多,证明了 WRK能协助药物小分子穿越血脑屏障,提高药物入脑的效果。综上所述,本课题构建了两种脑靶向纳米制剂T80-CBD-NPs和WRK-Sal-LNPs,不仅改善了中药成分大麻二酚和红景天苷的稳定性,还提升了制剂跨血脑屏障的能力,由此提高药物的生物利用度。本课题的开展可为中药类制剂在治疗焦虑症和阿兹海默症方面的应用奠定研究基础,也为脑靶向递送系统的研发提供新思路。