白血病是一种血液系统的恶性肿瘤,主要表现为血液和骨髓中血细胞的数目恶性增加。随着社会的发展和人们生存环境的改变,白血病的发病率逐渐上升。相较于实体肿瘤,白血病细胞可以随全身血液流通。巨核细胞是血细胞中产生血小板的前体细胞,在正常的人体中经历多倍体化和功能成熟的分化过程后最终形成血小板。血小板在人体的止血功能上发挥重要功能,血小板数量一旦降低极易发生出血不止的情况。多种遗传变异导致巨核细胞分化异常,无法进行多倍体化和功能成熟,造成巨核细胞无限增殖,发生急性巨核细胞白血病(acute megakaryblastic leukemia,AMKL)。这类疾病在现有治疗方法下预后极差,亟需研究新的治疗策略和研发新的治疗靶点。近年来,促进AMKL细胞多倍体化被认为是治疗AMKL的一种有效策略,影响巨核细胞多倍体化的因素可能就是药物开发的潜在靶点。研究巨核细胞的分化过程,了解其中的调控机制,不仅有利于加深对正常造血系统的理解,也有利于加深对相关疾病的发生的理解,为AMKL治疗提供新的治疗靶点骨形态发生蛋白2激酶(Bone morphology protein 2-inducible kinase,BMP2K)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,最初被发现是由于它在骨形态发生蛋白2(Bone morphology protein 2,BMP2)诱导成骨细胞分化的过程中表达量持续增加。后来研究发现BMP2K与眼细胞发育和慢性淋巴细胞白血病的耐药机制有关。此外,BMP2K已被认为是巨核细胞多倍体化的潜在调节因子。但是BMP2K在巨核细胞分化中的作用尚不清楚。在本文中,我们发现BMP2K在人的巨核细胞分化过程中和白血病细胞中表达上调,但是在AMKL细胞外源诱导分化的过程中表达下调。在功能研究上,我们构建了BMP2K高表达和低表达的CMK细胞系和它们的对照细胞系,用MLN8237处理这些细胞,发现BMP2K抑制MLN8237诱导的AMKL细胞向巨核细胞分化的过程。同时我们收集小鼠的胎肝细胞,同样过表达和低表达BMP2K,用TPO处理使其分化,也发现BMP2K可以抑制胎肝细胞的巨核细胞分化。在机制研究上,我们通过免疫印迹共沉淀实验,发现BMP2K和CDK2相互作用。通过抑制BMP2K过表达细胞的CDK2活性,我们发现抑制CDK2可以部分恢复巨核细胞表面的CD41表达,部分恢复BMP2K过表达细胞的多倍体化受损,这说明CDK2可能介导BMP2K在巨核细胞分化过程中的作用。虽然BMP2K不能促进AMKL细胞的增殖,但是通过对MLN8237处理后的细胞的进行增殖和周期检测,我们发现BMP2K可以促进AMKL细胞克服MLN8237诱导的多倍体化的趋势,维持有丝分裂的过程,使其增殖加快。用诺考达措将BMP2K过表达细胞及其对照细胞均阻断在G2/M后,恢复正常培养条件,发现BMP2K有利于细胞恢复正常的细胞周期,从G2/M期进展到G1期。此外,通过用多种化疗药物处理BMP2K过表达及其对照细胞后,检测细胞生长情况、周期和凋亡,结果显示AMKL细胞的生长受到促进,周期、凋亡都受到了不同程度的影响。这证明BMP2K过表达使AMKL细胞对多种化疗药物具有一定的耐药性。本研究阐释了BMP2K在正常和异常的巨核细胞分化过程中作用,结果显示BMP2K可能是影响巨核细胞多倍体分化的一个重要性因素。同时初步揭示了BMP2K在AMKL细胞抗药性方面有一定的作用。我们的研究加深了对巨核细胞分化的了解,为AMKL疾病提供了潜在的治疗靶点。