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随着人们对肿瘤发生机制了解的深入,慢性炎症与肿瘤生成之间的密切关联正日益受到人们的重视。天然免疫是人体抵抗细菌和病毒等病原体感染的第一道防线,而NF-κB和RLR-IFN通路的信号转导则在激活天然免疫的过程中起着非常重要的作用。在抗感染天然免疫体系中,NF-κB和RLR-IFN通路的激活主要依赖于模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)如TLRs、NLRs以及RLRs等识别病原体的特定成分,引起TNF-α、IL-6等炎性因子和Ⅰ型干扰素的分泌,从而启动复杂的抗感染炎症反应。但是过激的天然免疫反应往往会导致一些炎症性疾病的产生,包括炎症相关性肿瘤的发生。因此,对于天然免疫负调控机制的深入理解,对于预防和治疗炎症相关性肿瘤等疾病具有重要的意义。在本论文中,我们在之前的工作基础上,深入地研究了NLR家族成员NLRC5负调控NF-κB和RLR-IFN通路的作用机制。在第一部分工作中,我们证明NLRC5负调控NF-κB通路的机制在于结合通路中的关键激酶IKKα/β并抑制其磷酸化,并且NLRC5能和NEMO竞争结合IKKα/β分子,NLRC5的表达抑制可以显著增强LPS刺激下NF-κB通路的活性以及细胞因子的表达量。此外,我们还发现了NLRC5自身也是NF-κB通路的产物,被LPS活化的NF-κB可以上调NLRC5的表达,从而形成一个负反馈环,对NF-κB活性进行更精细的调控。在第二部分工作中,我们发现了NLRC5对RLR-IFN通路的抑制依赖于其对RIG-I的直接作用,并在此基础上进一步研究了在细胞受到VSV感染后NLRC5与RIG-I相互结合的时效以及NLRC5表达抑制对于细胞抗VSV感染的影响等。最后部分的工作则初步探讨了NLR家族另一成员NLRP4对于RLR-IFN通路的负调控作用,以及NLRP4的作用靶分子及其功能结构域。本研究首次发现了NLRC5的免疫负调节作用,并深入剖析了其作用机制和调控效果,揭示了NLR家族蛋白在天然免疫调控中的重要作用,为将来利用其对天然免疫进行人为的合理控制奠定了理论基础。