【摘 要】
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研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性以认知功能减退为特征的神经退行性疾病,是临床常见的痴呆类型。脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta,Aβ）沉积形成老年斑、异常磷酸化tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）是AD主要的病理特征。AD病因复杂,其发病机制尚不明确,Aβ级联假说是目前认可的AD的主要发病机制之一,Aβ斑块诱发tau蛋白过度磷酸化、氧化
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研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性以认知功能减退为特征的神经退行性疾病,是临床常见的痴呆类型。脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta,Aβ）沉积形成老年斑、异常磷酸化tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）是AD主要的病理特征。AD病因复杂,其发病机制尚不明确,Aβ级联假说是目前认可的AD的主要发病机制之一,Aβ斑块诱发tau蛋白过度磷酸化、氧化应激反应、神经炎症反应以及神经元死亡,最终加快AD的进展。越来越多的研究发现微小RNA（micro RNA,miRNA）参与调节中枢系统的发育,与突触可塑性及记忆能力密切相关。我们通过芯片发现miR-204-3p在AD模型小鼠海马内表达降低,且在神经元内表达丰富。本研究的目的是:1)探究miR-204-3p对APP/PS1小鼠认知功能的影响;2)探究miR-204-3p影响APP/PS1小鼠认知功能的可能机制;3)寻找改善APP/PS1小鼠认知功能障碍的潜在靶点。研究方法:我们对6月龄的APPswe/PS1d E9（APP/PS1）小鼠海马进行miRNA芯片分析,并进行定量PCR验证差异表达的miRNA。通过海马立体定位注射分别将miR-204-3p过表达慢病毒（Lv-miR-204）和阴性对照慢病毒（Lv-con）注射到6月龄APP/PS1小鼠及WT小鼠的双侧海马中。通过旷场实验、新物体识别实验、Morris水迷宫实验和条件恐惧实验等行为学实验检查小鼠的认知和记忆能力。通过RT-PCR检测小鼠海马和血浆内的miR-204-3p水平。运用电生理记录长时程增强（Long-term potentiation,LTP）以评估突触功能,通过蛋白免疫印迹法检测突触相关蛋白的表达水平并通过高尔基染色观察突触形态变化。利用Targetscan预测了miR-204-3p的潜在靶点NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4,Nox4）,并通过萤光素酶测定法和蛋白免疫印迹法确认Nox4是miR-204-3p的靶基因。运用免疫荧光染色和ELISA测定β-淀粉样蛋白（Aβ）的水平并通过蛋白印迹法检测Aβ代谢酶。通过ELISA检测4-羟基壬烯醛,3-硝基酪氨酸和8-羟基-2’-脱氧鸟苷的水平,并且通过分光光度法检查H 2 O 2的水平。通过荧光测定法测定活性氧（ROS）。并运用Nox4抑制剂GLX351322对APP/PS1进行腹腔注射,同样检测APP/PS1小鼠认知、突触功能及Aβ水平和氧化应激的变化。结果:MiRNA芯片和RT-PCR结果显示6月龄APP/PS1小鼠海马组织和血浆中miR-204-3p均明显下调,提示miR-204-3p与AD认知缺陷的相关性。行为学、电生理和高尔基染色结果发现miR-204-3p过表达能改善APP/PS1小鼠的认知功能减退及突触损伤。Lv-miR-204治疗可降低海马中的淀粉样蛋白水平和4-HNE、3-NT、8-OHDG等氧化应激指标。采用荧光素酶报告基因和western blot技术验证miR-204-3p与Nox4的3’-非翻译区（3’-Untranslated Region,3’-UTR）结合,且过表达miR-204-3p降低Nox4表达水平。过表达miR-204或使用GLX351322抑制Nox4可减少Aβ诱导的神经元细胞死亡。此外,腹腔注射GLX351322同样可挽救APP/PS1小鼠的突触和记忆缺陷,并抑制APP/PS1小鼠海马中的氧化应激和淀粉样蛋白水平。结论:MiR-204-3p在6月龄APP/PS1小鼠海马组织和血浆内降低,过表达miR-204-3p能改善APP/PS1小鼠的认知缺陷和突触功能障碍,其作用机制可能与结合Nox4 3’-UTR区并调控Nox4表达,进而降低APP/PS1小鼠海马内Aβ和氧化应激水平有关。
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