论文部分内容阅读
精神分裂症是一种常见的精神障碍,多发病于青壮年时期,具有多样性的病理特征。一直以来,精神分裂症的发病机制和有效治疗是个重大的科学难题。基于磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）的脑网络技术已经成为探究精神分裂症病理机制最有力的技术手段之一。本论文基于多模态磁共振成像技术,针对精神分裂症中特定的难点问题,发展相对应的脑网络分析方法,分别从脑结构和脑功能两个角度,脑灰质和脑白质两个层面,验证、补充并修正精神分裂症的脑“失连接”假说。通过纵向追踪的干预研究进一步加深对精神分裂症脑网络的理解,为临床治疗提供理论基础和干预思路。本论文可以被概括为三大部分,共包括七个主要内容。第一部分,精神分裂症作为一种神经发育/退化障碍,通常需要对患者进行长期的跟踪随访才能描述精神分裂症患者的大脑变化。针对此问题,本研究提出和发展了两种脑结构网络方法。利用精神分裂症患者的横断面数据,成功刻画出精神分裂症的脑灰质和脑白质随疾病发展的动态变化过程,对精神分裂症的神经发育/退化假说与脑“失连接”假说进行证实、补充和融合。该部分包括以下2个主要内容:1.基于磁共振成像的脑影像技术可以很好地刻画出大脑灰质结构。但是,传统的脑灰质结构分析方法,比如基于体素水平的形态学分析（voxel-base morphometry,VBM）和基于Free Surfer的灰质皮层分析,都只能刻画出单个区域或体素的结构特征,而忽视了脑区之间的关系。此外,脑的结构特征并不是恒定不变的,它会随着发育、老化、疾病等因素出现变化,而VBM等方法无法刻画出大脑变化时不同区域之间的因果关系。为此,本论文发展了一种基于人群协变因果网络的脑灰质分析方法,通过将精神分裂症患者的灰质形态学图像按照病程长短进行排序,在人群水平构建出随疾病发展的灰质结构“时间序列”。通过格兰杰因果分析构建因果网络,刻画不同脑区灰质萎缩的前后顺序,证实精神分裂症患者灰质萎缩的渐进模式,为精神分裂症的神经发育/退化假说和“失连接”假说的理论融合提供来自脑影像的灰质证据。2.为了进一步证实精神分裂症脑损伤的渐进模式,本论文提出一种脑影像分析方法——基于排序图像的渐进式大脑动态分析。将精神分裂症患者的弥散张量图像（Diffusion tensor imaging,DTI）按照病程长短排序后得到白质“时间序列”,利用滑动窗的策略将白质“时间序列”分割为若干个窗口,刻画白质发展的动态性。提出脑发病图谱,揭示精神分裂症患者白质结构异常的不同阶段,再次为精神分裂症的神经发育/退化假说和“失连接”假说的理论融合提供来自脑影像的白质证据。第二部分,针对白质的血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent,BOLD）的功能磁共振（functional MRI,fMRI）信号,发展脑白质功能网络分析方法,努力解决白质BOLD-fMRI信号处理中的难题,从多个层面验证并扩展白质BOLD-fMRI信号潜在的生理基础以及临床价值。并将其应用到精神分裂症研究中,弥补了精神分裂症中脑白质BOLD-fMRI研究的空白,为精神分裂症的脑“失连接”假说提供了来自白质功能信号的证据。该部分包括以下3个主要内容:1.尽管DTI可以很好地揭示白质的结构特征,但是它无法揭露白质中潜在的功能活动,同时为了进一步研究精神分裂症患者的白质结构损伤和功能异常之间的关联性,本章提出一种DTI-fMRI的融合方法——基于骨架的白质功能分析。通过将白质的DTI信号和fMRI信号（即BOLD信号的时间序列）投射到一个共同的白质骨架上,实现基于骨架的白质低频振荡（low-frequency oscillation,LFO）分析,来反映白质自发活动。并系统性地评测白质LFO的可重复性、白质LFO和结构的耦合性、白质LFO和行为学的关系以及白质LFO在精神分裂症中的应用。从多种角度证实白质BOLD-fMRI信号的生理意义以及临床价值。2.基于上一部分的研究,利用BOLD-fMRI信号分别构建大尺度白质网络和灰质网络,并采用图论方法分析大尺度脑网络的网络属性包括聚类系数、最短路径长度、小世界度量、局部效率、层级性、同步性以及三个节点属性包括节点效率、节点度和节点介中心性。从网络角度来阐明精神分裂症患者白质和灰质大尺度功能网络的拓扑性如何发生改变。为精神分裂症的脑“失连接”假说提供来自脑网络层面的证据,并为该假说补充了白质功能方面的解释机制。3.尽管上一研究分别从灰质网络和白质网络两个方面进行探究,但是并没有直接评估灰质和白质之间的关系。本章采用聚类分析来识别不同的白质功能网络,并且利用功能连接刻画白质网络与灰质网络的功能连接性。通过比较精神分裂症患者和健康对照组的白质功能网络的差异,阐明灰-白质功能连接与精神分裂症的病理生理学的关系。从灰-白质连接的角度为精神分裂症的脑“失连接”假说进行补充。第三部分,针对精神分裂症患者的临床症状,采用两种方式（药物干预和物理干预）进行干预。通过假设驱动的研究探索药物治疗和电休克治疗（electroconvulsive therapy,ECT）对精神分裂症患者大脑的影响和潜在的调控机制,试图将精神分裂症的脑“失连接”假说和临床治疗相结合。该部分包括以下2个主要内容:1.虽然前面研究从结构、功能的层面证实了精神分裂症的脑“失连接”假设,但是这些证据都是来自精神分裂症患者的横断面数据。本部分通过纵向追踪探究抗精神病药物干预对精神分裂症大脑皮层的影响。利用基于皮层表面的形态学分析和结构协变分析,全面评估治疗前后大脑皮层形态学和结构协变网络的变化,探讨抗精神病药物对皮层厚度和皮层-皮层连通性的短期影响,通过计算网络的全局效率来表征结构协变网络的整合性,揭示皮层形态学改变和脑网络重构的潜在关系,将精神分裂症的脑“失连接”假说和临床治疗相结合。2.虽然上一部分通过纵向追踪探究抗精神病药物干预对精神分裂症大脑皮层的影响。但是精神分裂症患者是个异质性很大的群体,部分精神分裂症患者存在耐药性,也有部分精神分裂症患者具有特殊的症状急需治疗,这就需要特殊的干预方式,比如ECT干预。针对精神分裂症中的特殊人群,本部分探究ECT干预对脑岛和海马的功能与结构的影响,试图为精神分裂症的脑“失连接”假说提供来自特殊人群、特殊疗法的临床意义和和治疗靶点。综上所述,本论文基于血氧水平依赖的功能磁共振、弥散张量磁共振、结构磁共振在内的多模态磁共振成像技术,从脑结构和脑功能两个角度,发展相应的脑网络分析方法,分别从灰质、白质两个方面验证并补充精神分裂症的脑“失连接”假说,通过干预研究为精神分裂症的脑“失连接”假说提供临床意义。