近年来,胃癌的发病率在世界范围内呈现下降趋势,但仍居全球常见肿瘤发病率的第四位和肿瘤相关死因的第二位。在我国,胃癌仍然是最常见的恶性肿瘤之一,随着人口基数的不断增大和胃癌期望寿命的延长,庞大的胃癌患病和死亡人数,将在未来相当长一段时期内给我国带来严重的负担。目前,胃癌的确切发病机制还不是很清楚。流行病学研究表明,胃癌的形成是一个多因素、多阶段的过程,是环境因素和个体遗传因素共同作用的结果。经典流行病学研究证明:幽门螺杆菌感染（H.pylori）、N-亚硝基化合物、盐腌食品、营养素缺乏、吸烟、饮酒等被认为是与胃癌发生有关的主要危险因素。其中H.pylori已经被世界卫生组织（WHO）确认为一级致癌物,是胃癌的明确危险因素。然而,尽管许多人接触相同的环境暴露,但仅有少数个体最终发生胃癌,如全球H. pylori感染率超过50%,但其中只有极小部分个体（1%）患胃癌,说明不同个体对环境暴露的反应存在易感性,这种易感性目前被认为是由个体的遗传因素所决定的,但是其确切的遗传机制还不明确。近年来,全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）作为探讨复杂性疾病遗传机制的一个强有力的工具,已经发现数百个与疾病易感性相关联的遗传标志。以胃癌为例,2010年一个中国人群的GWAS发现染色体1q22和10q23区域上的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）位点rs4072037和rs2274223与胃癌和食管癌的发生风险相关联。同时,另一个独立的中国人群GWAS也发现染色体10q23区域的SNP位点rs2274223与食管癌和胃贲门癌的发病风险显著相关,并且发现一个新的食管癌和胃贲门癌易感位点,即位于染色体20p13区域上的rs13042395。另外,一些GWAS发现某些肿瘤易感区域的多态改变不仅仅与一种肿瘤的易感性相关联,而且能显著改变多种肿瘤的发病风险。如染色体8q24区域的SNPs不仅是前列腺癌的易感位点,而且还影响乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌以及喉癌的等多种肿瘤的发病风险,提示该区域的SNPs可能通过相同的生物学机制影响多种肿瘤的遗传易感性。因此,为探讨GWAS结果在不同样本人群中的可重复性,我们采用病例对照研究方法对上述GWAS发现的位于染色体1q22, 10q23和20p13区域上的胃癌易感位点在江苏人群中进行了验证。同时,我们还探讨了多肿瘤易感区域——染色体8q24区域的SNPs与胃癌遗传易感性的关系。本研究的结果对于验证GWAS结果的可重复性,以及进一步阐明胃癌的发病机制和发现中国人群胃癌遗传易感位点,从而为建立胃癌遗传易感模型筛选胃癌高危人群或易感个体和实施个体化治疗有重要的意义。第一部分染色体1q22、10q23和20p13区域遗传变异与胃癌易感性的关联研究最近,两个基于中国人群的全基因组关联研究报道了位于染色体1q22, 10q23和20p13区域的遗传变异与胃癌的发病风险显著关联。但是这些发现并没有被其他独立的研究所验证。因此,我们选取这两个GWAS所发现的3个与胃癌发病风险显著关联的SNP位点（染色体1q22区域的rs4072037A>G,10q23的rs2274223A>G,20p13的rs13042395C>T）在江苏汉族人群进行验证。本研究采用病例对照研究设计,应用TaqMan基因分型技术,在1681例病例和1858例对照中对上述位点与胃癌发病风险的关联进行验证,结果示:（1）染色体1q22区域rs4072037A>G多态性和10q23区域rs2274223A>G多态性与胃癌发病风险显著相关联(P分别为2.98×10^-7和9.68×10^-10);其中rs4072037位点携带变异等位基因G的个体与携带A的个体相比,胃癌的发病风险显著降低（调整OR=0.72,95%CI=0.63-0.81）;而与携带rs2274223位点等位基因A的个体相比,携带变异等位基因G的个体发生胃癌的风险增加了42%（调整OR=1.42 ,95%CI=1.27-1.58）。（2）按照年龄、性别、吸烟、饮酒以及发病部位分层后,rs2274223A>G位点等位基因G的危险效应在女性（调整OR=1.86 ,95%CI=1.49-2.32）和胃贲门癌个体（调整OR=1.71,95%CI=1.49-1.95）中更加显著（异质性检验P值分别为0.0006和0.0001）。（3）对rs4072037A>G和rs2274223A>G两个位点的联合分析显示,随着携带危险基因型的增加,胃癌的发病风险亦显著增加（Ptrend=6.66×10-16）。携带四个危险等位基因的个体发生胃癌的风险是不携带危险等位基因个体的3.28倍（95%CI=1.75-6.13）。（4）我们未能发现rs13042395C>T位点的改变与江苏人群胃癌的发病风险有关联。本研究结果表明, rs4072037A>G和rs2274223A>G位点的多态性可能与胃癌易感性有关;因此,染色体1q22和10q23区域的遗传变异可能可以作为中国人群胃癌的遗传易感性标志物。全基因组关联研究发现在染色体8q24区域的遗传变异与多种肿瘤发病风险相关联,其中包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌等。这些研究结果提示染色体8q24区域可能是一个多肿瘤的易感区域,但尚未发现有关该区域遗传变异与胃癌发病风险的关联研究。因此,我们采用病例对照研究设计（1053例胃癌病例和1100例性别与年龄与之频数匹配的社区对照）,应用TaqMan基因分型技术检测rs6983267G>T,rs13281615G>A和rs445114C>T三个位点基因型,从而探讨染色体8q24区域遗传变异与胃癌发病风险的关系。研究发现:染色体8q24区域rs6983267G>T,rs13281615G>A和rs445114C>T三个位点的变异等位基因均不能显著改变胃癌的发病风险（rs6983267G>T:调整OR=1.09,95%CI=0.96-1.23;rs13281615G>A:调整OR=1.04,95%CI=0.92-1.18;rs445114C>T:调整OR=1.01,95%CI=0.90-1.14）;按照年龄、性别、吸烟、饮酒及发病部位分层后,rs6983267 G>T位点的变异等位基因G可以显著增加饮酒者的胃癌患病风险（调整OR = 1.32,95% CI = 1.03–1.68）,并且与胃贲门癌发病风险的关联接近显著性（调整OR=1.17,95%CI=1.00-1.36）,而且其关联性在饮酒的贲门癌个体中更加显著（调整OR=1.59,95%CI=1.15-2.18）。同时,我们还发现rs6983267G>T位点基因型与饮酒暴露对胃贲门癌的发病风险存在相乘交互作用（P=0.02）。对于其他两个位点,在各个亚组我们均没有发现其多态性与胃癌发病风险显著相关。我们的研究结果提示染色体8q24区域的遗传变异rs6983267可能影响中国人群胃贲门癌的遗传易感性,并与饮酒暴露一起在胃贲门癌的发生过程中起到重要作用。