糖尿病是一种以慢性血糖浓度增高为特征的代谢性疾病,由于胰岛素分泌和功能缺陷引起,以持续性高血糖为基本生化特征。糖尿病为人体带来多种副作用并引发了多种相关疾病,糖尿病可引发多种炎症甚至降低人体对于肿瘤细胞的防御,其危害仅次于心脑血管疾病以及癌症。糖尿病根据发病机理一般分为四种,其中最常见的为1型和2型糖尿病,其中2型糖尿病(T2DM)人数,占糖尿病患者总数的90%以上。2型糖尿病基本特征为:对胰岛素敏感性下降,胰岛细胞功能受损。对2型糖尿病(T2DM)的研究发现,约95%患者的胰岛组织出现了淀粉样蛋白包裹的沉积。导致这些淀粉样蛋白沉积形成的主要原因就是体内某些蛋白质分子的错误折叠及随后的聚集沉淀,如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白、疯牛病中的朊蛋白(又称朊病毒,prion)等。1987年,Cooper等从糖尿病患者胰岛组织的淀粉样蛋白沉淀中鉴定了其主要成分——含37个氨基酸残基的胰淀素,通常也称为胰岛淀粉样多肽(islet amyloidpolypeptide,IAPP).由胰淀素(amylin)自发错误聚集所形成的淀粉样蛋白沉积,已经被证明会导致胰岛β细胞的死亡,从而导致胰岛的渐行性损伤。淀粉样蛋白沉淀具有破坏胰岛β细胞膜结构、诱导β细胞凋亡和损伤β细胞功能的作用,在动物糖尿病模型中可导致动物胰岛分泌功能衰竭,约95%患者的胰岛组织出现了淀粉样蛋白包裹的沉积。因此,胰淀素的自发错误聚集被认为是II型糖尿病的重要致病原因之一。针对淀粉样蛋白沉积的靶向治疗,抑制胰淀素的错误聚集已成为治疗糖尿病的具有良好前景的靶点。前期合作方奥克兰大学实验室研究结果显示黄酮类化合物芦丁(rutin)和槲皮素(quercetin)对胰淀素的二聚化具有一定的抑制作用,这类化合物可直接结合人胰淀素的寡聚体,在体外抑制胰淀素聚集沉淀。但由于芦丁和槲皮素活性较弱、在体内和体外长期存储不稳定、口服生物利用率较低且具有潜在的脱靶效应,因此限制了这类药物的进一步发展,本项目研究团队将通过药物化学合理药物设计策略对芦丁和槲皮素进行活性药效团的探索和结构优化,通过减少一至两个羟基以及改变羟基的位置,探讨槲皮素类药物的药效团,寻找抑制胰淀素聚合的新型阻断剂。作为抗糖尿病药物的研究,在对芦丁和槲皮素的设计合成的基础上,本课题通过骨架跃迁药物设计理论以及基于配体的药物设计理论,设计合成了一系列吡啶并吡啶酮类化合物以及二苯基丙酰胺类化合物,其中二苯基丙酰胺类化合物D1对amylin的二聚化均具有强效的抑制作用,是amylin小分子抑制剂领域一个新的突破和研究成果。因此,在本课题中,我们围绕数个具有强效抑制活性的先导化合物进行一系列的设计合成工作,并发现了数个在更低药物浓度下活性优于D1的化合物,如化合物D6、D12、D13、D15、D2。本课题为该领域发现了一系列活性优秀的amylin抑制剂。基于此,我们将继续对这数个化合物,尤其是化合物D1进行更深一步的生物学研究。