目的:对新疆医科大学第一附属医院就诊的新诊断的2型糖尿病患者相关人口学特征进行分析,评价西格列汀对新诊断2型糖尿病的降糖疗效。针对西格列汀治疗人群血糖控制情况进行分析,发现西格列汀对不同糖尿病病患的降糖疗效存在个体差异。为探讨西格列汀在新诊断2型糖尿病中发挥降糖疗效存在个体差异的原因,筛选差异基因并进行荧光定量PCR验证差异基因。进一步通过体外胰岛素抵抗细胞模型,探寻西格列汀发挥降糖作用的作用机制,为指导糖尿病患者合理、有效用药提供科学依据。方法:采用随机对照实验,研究对象收集时间自2016年3月至2018年12月,期间就诊的新疆医科大学第一附属医院内分泌科的住院、门诊患者以及新疆医科大学第一附属医院体检中心筛查的新诊断的2型糖尿病患者共232例,随机分为西格列汀治疗组及二甲双胍治疗组。收集研究对象的个人史、既往史,测量身高、体重、腰围、臀围和血压,进行糖代谢、脂代谢、颈部内膜情况、脂肪肝情况检测。相关资料通过SPSS22.0工具软件完成运算和统计研究。连续变量采用均值±标准差来描述,不同小组之间的对比分析需要运用到独立样本t检验,小组内部对比分析运用到配对样本的t检验方式。分类变量采用频数和百分数进行描述,采用卡方检验或Fisher确切概率法进行统计推断。P<0.05为差别有统计学意义。分析不同性别糖尿病患者一般资料及临床指标差异,比较治疗12周后西格列汀及二甲双胍对新诊断2型糖尿病降糖疗效及相关临床指标的作用。然后在西格列汀治疗组中抽取年龄30-40岁的,性别、年龄匹配的患者共8例,以治疗后糖化血红蛋白降幅<0.4%为疗效欠佳组,降幅>0.9%为疗效显著组,每组各4例(各2男2女)进行转录组高通量测序发现差异表达水平的基因,之后抽取疗效欠佳、疗效显著组性别、年龄匹配的患者共40例(每组20例)针对高通量测序发现的差异水平基因进行RT-PCR验证,得到差异基因。再通过建立体外胰岛素抵抗细胞模型,通过设置不同分组,观察胰岛素抵抗细胞模型、SOCS3沉默组、西格列汀药物治疗组和SOCS3沉默+西格列汀药物治疗组对葡萄糖消耗量以及糖原含量的影响,为探讨西格列汀通过SOCS3/PI3K/AKT通路在降糖作用机制中的效应,采用qRT-PCR方法检测SOCS3、AKT、GSK-3β基因表达水平,WB检测SOCS3、AKT、p-AKT、GSK-3β、p-GSK-3β蛋白表达水平,从而探寻影响西格列汀降糖疗效的机制。结果:1.西格列汀降糖疗效分析新诊断的2型糖尿病,在使用西格列汀治疗后,糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三酯和尿素氮均较治疗前降低。二甲双胍组治疗后,糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、胰岛素、homaIR、甘油三酯、直接胆红素、非直接胆红素、肌酐、估算肾小球滤过率均较治疗前降低,高密度脂蛋白较治疗前升高。单药降糖治疗3月后,西格列汀组对餐后2h血糖控制效果优于二甲双胍组,西格列汀组糖化血红蛋白、总胆红素、非直接胆红素和门冬氨酸氨基转移酶(U/L)均高于二甲双胍组。在基线糖化血红蛋白无差异的2型糖尿病患者中,使用西格列汀治疗三月后糖化血红蛋白降幅存在个体差异,特点为体重指数较低的患者糖化血红蛋白降低程度相对明显。说明西格列汀降糖作用在不同糖尿病患病人群中存在个体差异。2.西格列汀疗效差异病例转录组高通量测序及RT-PCR验证结果西格列汀治疗3月后,转录组高通量测序发现降糖作用疗效显著组、疗效欠佳组存在差异基因:GHRL、IGF1R、MAPK3、PIK3CD、SOCS3。RT-PCR验证:西格列汀疗效显著组、疗效欠佳组GHRL基因无差异;西格列汀疗效显著组IGF1R基因表达显著升高,P值0.034,MAPK3表达显著降低,P值0.002,SOCS3基因表达显著降低,P值0.000。PIK3CD表达降低,但无差异。3.体外胰岛素抵抗细胞模型分析西格列汀对SOCS3/PI3K/AKT通路的影响SOCS3基因在胰岛素抵抗模型组和胰岛素抵抗模型+siRNA-NC组表达显著升高,经药物西格列汀干预后,表达有所下降。模型组AKT经qRT-PCR检测无显著性变化,而AKT、p-AKT、p-GSK-3β蛋白表达显著降低。经药物干预或沉默SOCS3后,SOCS3蛋白显著降低,说明西格列汀可通过下调SOCS3水平来改善胰岛素抵抗,发挥降糖作用。结论:1.西格列汀组对餐后2h血糖控制效果优于二甲双胍组,西格列汀组糖化血红蛋白、总胆红素、非直接胆红素和门冬氨酸氨基转移酶均高于二甲双胍组。西格列汀组治疗后血糖、血脂水平较治疗前降低。二甲双胍组治疗后血糖、胰岛素抵抗情况、血脂较治疗前有所改善。在基线糖化血红蛋白无差异的2型糖尿病患者中,使用西格列汀治疗三月后糖化血红蛋白降幅存在个体差异,特点为体重指数较低的患者糖化血红蛋白降低程度相对明显。说明西格列汀降糖作用在不同糖尿病患病人群中存在个体差异。2.西格列汀疗效显著组IGF1R基因表达显著升高,MAPK3表达显著降低,SOCS3基因表达显著降低。3.体外胰岛素抵抗细胞模型发现,SOCS3基因在胰岛素抵抗模型组和胰岛素抵抗模型+siRNA-NC组表达显著升高,经药物西格列汀干预后,表达有所下降。模型组AKT、p-AKT、p-GSK-3β蛋白表达显著降低。经西格列汀干预或沉默SOCS3后,SOCS3蛋白显著降低,说明西格列汀可通过下调SOCS3水平来改善胰岛素抵抗,发挥降糖作用。