【摘 要】
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NVP-BEZ235,一种新的PI3K/mTOR双靶点抑制剂,显示出抗癌作用并为肿瘤治疗提供了一种新的选择。然而,目前研究发现,长时间应用BEZ235会促使酪氨酸激酶受体(RTK)上调从而减弱它
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NVP-BEZ235,一种新的PI3K/mTOR双靶点抑制剂,显示出抗癌作用并为肿瘤治疗提供了一种新的选择。然而,目前研究发现,长时间应用BEZ235会促使酪氨酸激酶受体(RTK)上调从而减弱它的抗肿瘤作用。HDAC6是一种Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶。许多研究表明,HDAC6和多种RTKs的表达及磷酸化水平相关,包括EGFR、HER2、PDGFR、VEGFR等。本研究以乳腺癌为研究基础,旨在探索BEZ235疗效降低可能的作用机制;HDAC6抑制剂Tubastatin A(TST)是否可以抑制多种RTKs的表达及活化;联合HDAC6抑制剂是否可以加强NVP-BEZ235的抑癌作用,以期为乳腺癌治疗提供新的潜在的治疗方案。本研究发现:1、在乳腺癌细胞T47D、BT474中,长时间应用BEZ235诱导PI3K/mTOR信号通路的再次活化,并且促使多种RTKs的表达及活性上调。BEZ235诱导RTKs的表达可能是通过促进其蛋白合成来完成的。2、在乳腺癌细胞T47D、BT474中,使用HDAC6抑制剂TST,在分子水平上抑制了多种RTKs表达及活化,在功能上抑制乳腺癌细胞的增殖。3、通过MTT、细胞周期、克隆形成、EdU染色等多种实验说明,联合使用HDAC6抑制剂TST加强了 PI3K/mTOR抑制剂BEZ235的抗增殖作用。另外,两种抑制剂联合应用,加强了对各自靶点的抑制作用。综上所述,我们发现BEZ235药效下降的细胞内机制,并通过设计合理的联合用药方式来规避这种抵抗,为乳腺癌治疗提供潜在的治疗方案。
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