人脑结构与其功能的相互配合使得我们可以完成一系列复杂的认知行为,而两者的异常则与诸多神经精神疾病息息相关。探索人脑结构与功能的紧密关系、探究与人脑疾病有关的结构功能失常,已成为神经科学领域的基本问题。研究表明,人脑在进化发育过程中形成的空间布局不是任意的,而是遵循特定的层级原则,称为“梯度组织”。在这种精巧的梯度组织模式下,每个脑区的微观结构、它与其它脑区间的连接模式、以及它在功能处理层级中的位置互为联系。这些联系表现在三个方面:第一,人脑结构和功能紧密结合,理解复杂的脑结构如何产生及其如何支撑持续的功能是认识大脑的核心;第二,人脑具有多尺度的复杂组织模式,微观尺度的分子及细胞特质与宏观尺度的形态和连接特征高度相关;第三,梯度组织的层级原则可以提供一个框架,它认为皮层组织遵循“感觉-联合”轴,该轴为解释不同尺度下脑组织特征间的关系,以及探讨脑表征到行为的映射搭建桥梁。为了理解结构和功能的密切关系,本文发展了磁共振成像的脑连接组学方法,从多尺度、多水平角度,探究健康人群的脑连接梯度的层级组织,及其在癫痫患者的脑异常表征,帮助理解脑结构与功能协同异常与脑疾病的关系。本论文主要分为以下两个部分。第一部分:发展脑结构/功能连接梯度方法学,从脑连接体的层级组织模式来揭示脑结构与功能的关系。以“梯度组织”视角探测大脑结构与功能连接的复杂关系,构建融合多尺度脑组织的结构框架,为探索癫痫患者脑连接异常表征提供可靠的方法基础:（1）发展人脑皮层下丘脑核团到皮层功能连接的脑功能梯度。利用扩散图嵌入方法,构建皮层下丘脑的功能连接梯度,揭示功能梯度的空间布局与丘脑核团结构、功能层级和认知行为的关系。结果刻画了沿丘脑外侧--内侧的第一梯度,沿前侧--后侧的第二梯度。进一步通过丘脑的结构特征分析:包括组织学特性、解剖连接模式和灰质形态学分析;和丘脑的功能特性分析:根据赢者通吃规则对丘脑进行皮层功能网络映射,以荟萃分析对丘脑功能亚区进行认知术语解析。结果发现,丘脑的第一梯度主要反映功能连接的解剖基础,第二梯度则映射出初级网络到高级网络的功能层级分布。两个梯度的空间布局均与丘脑空间距离高度相关,强调了内在几何性质在功能层级中的重要性。最后,通过两个外部独立数据集,验证了以上结果的稳定性和再现性,为以“功能梯度”的视角探索癫痫患者脑连接提供了稳健的方法基础。（2）发展多特征人脑皮层形态相似性连接的脑形态梯度。利用扩散图嵌入方法,构建皮层的形态学相似性梯度,揭示形态梯度与皮层多尺度组织的空间关系。结果发现,形态梯度由运动皮层和感觉皮层锚定在两端;进一步,发现该空间布局致使运动层级与感觉层级（体感、视觉、听觉）出现分化的模式,这种分化受到来自皮层测地距离和层流组织证据的支撑。接着,通过对形态梯度与皮层微观尺度的基因表达、细胞构筑,中尺度的层流厚度、髓鞘含量,和宏观尺度的功能组织和进化扩张等性质进行对比分析,揭示了皮层形态梯度与多尺度脑组织特征的联系。最后,纳入四个外部独立数据集进行验证分析,包括皮层特征数及脑区个数等影响因素,证明了人脑皮层形态梯度的稳定性和再现性。第二部分:癫痫疾病脑结构/功能连接异常表征,探究脑结构与功能协同异常与神经疾病的关系。首先,在全脑水平表征神经信号内在功能动力学梯度,通过融合皮层梯度的大尺度生物物理模型,解析癫痫宏观--微观功能动力学关系;进而聚焦核心网络,从多角度探索癫痫多亚型共有和特异的动态功能连接异常模式:（1）癫痫多亚型全脑宏观-微观动力学异常表征。利用第一部分发展的皮层梯度表征方法,构建结合功能梯度和动态信息的大尺度生物物理模型,融合结构连接和功能特征,发现局灶性癫痫、全面性癫痫的宏观-微观全脑功能动力学异常模式。结果发现,相较于健康对照,两种癫痫亚型的宏观动力学第一梯度在感觉运动区和默认网络均出现了显著变化。进一步,基于结构连接模拟的微观功能动力学结果显示,两种癫痫亚型的周期性连接在体感运动区均显著降低;不同之处在于,全面性癫痫比颞叶癫痫的微观功能异常涉及脑区更加广泛。最后,证实了两种癫痫亚型的宏观动力学梯度异常和微观周期性连接改变在空间上高度相关。以上发现从多尺度角度提示了癫痫大脑功能紊乱背后的神经生理机制。（2）癫痫多亚型默认网络的趋同和特异的动态连接异常表征。在前续全脑结构与功能融合表征研究之后,进一步聚焦默认网络,发展多水平动态功能连接表征方法,揭示癫痫多亚型在边水平、节点水平和全局水平的异常模式。结果发现,相较于健康对照,所有癫痫亚型边水平的动态功能连接在同一默认子网络中出现趋同的异常;颞叶癫痫和额叶癫痫节点水平的动态功能连接在不同脑区发生变化,而全面性癫痫未发现节点水平的功能异常。其次,默认网络全局水平的状态分析显示,所有癫痫较健康对照展现出更不稳定的网络状态,表现为增加的状态转移次数。最后,通过三组外部独立数据的验证分析,证实了以上结果的可重复性。这些发现揭示了不同癫痫亚型趋同的和特异的默认网络功能异常,强调了从脑连接角度探究癫痫神经病理机制的重要性。综上,本论文以理解脑结构和功能的关系为主线,发展了脑连接的梯度表征方法,从多尺度、多水平角度分析大脑组织遵循的空间层级原则;并进一步探索脑结构与功能融合异常及脑连接模式变化与癫痫的关系,为拓展皮层梯度在脑疾病中的应用提供了新的方向。