研究背景和目的:在我国,随着经济的快速持续发展,人们的生活水平有了大幅度提高,日常的生活饮食习惯也随之改变,每天摄入的高脂肪、高热量、高嘌呤含量的食物日益增加,进而使高尿酸血症的发病率也随之升高,严重影响了人们的工作和生活,威胁着人类的健康;更多的医学界人士被吸引去探究其原因并寻找和发现预防和治疗的方法和途径。近几年,分子生物学的发展迅速,人们对高尿酸血症的发病机制的研究更加深入,各种转运蛋白和靶点正在被不断发现。尿酸阴离子转运体(URAT1)、有机阳离子转运体(OCTs)、有机阳离子/肉毒碱转运体(OCTNs)、有机阴离子转运体(OAT)等尿酸盐转动体的发现,对不断研制出新的治疗高尿酸血症的药物起着至关重要的作用。非布索坦(Febuxostat)作为新型的治疗高尿酸血症的药物,于2009年2月经美国食品药品监督管理局批准为治疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药,并且是一种高选择性的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂,对还原型和氧化型的XO均有显著的特异性的抑制作用。其作用机制通过与钼喋呤活性位点结合,使XO上的钼喋呤无法与底物结合,从而抑制尿酸的生成。因此本研究探讨在小鼠腹部注射氧嗪酸钾致高尿酸血症的病态条件下,非布索坦对改善高尿酸血症小鼠病理状态的影响以及其机制是否对肾脏URAT1、OCT2、OCTN2这三个转运体的表达相关,为作进一步相关研究提供实验基础。方法:利用氧嗪酸钾造成肾损伤,建立高尿酸血症小鼠模型,将KM雄性小鼠随机分为6组,每组12只。分别为正常组、模型组、阳性对照组、非布索坦低、中、高剂量组。HE染色观察肾脏病理改变,试剂盒法检测小鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮水平,Western blot测定URAT1、OCT2、OCTN2蛋白的表达。结果:(1)高尿酸血症小鼠模型组小鼠血清尿酸、尿素氮、肌酐水平明显高于正常组(P<0.05),与模型组相比,阳性对照组、非布索坦中、高剂量组,尿酸水平下降显著(P<0.01),非布索坦低剂量组尿酸水平下降(P<0.05);阳性对照组、非布索坦低、中、高剂量组,尿素氮,肌酐水平下降(P<0.05)。(2)高尿酸血症模型组小鼠肾脏形态与正常组相比,肾小球膜细胞和基质重度增生,并出现沉积物,有较多炎性细胞浸润,肾小管上皮细胞脱落、坏死等病理改变;非布索坦各剂量组均能使高尿酸血症小鼠的肾组织损伤减小,炎症细胞的浸润均明显少于模型组的小鼠,只有少量受到炎症侵袭。病变程度以非布索坦中剂量组和非布索坦高剂量最轻。(3)高尿酸血症小鼠模型组URAT1蛋白表达量显著升高(P<0.01),OCT2、OCTN2蛋白表达量显著降低(P<0.01);与模型组相比,阳性对照组肾URAT1蛋白表达量显著降低、OCT2蛋白表达显著升高(P<0.01),OCTN2蛋白表达量明显升高(P<0.05),非布索坦低剂量组小鼠肾URAT1蛋白表达量明显降低,肾OCT2蛋白表达量明显升高(P<0.05)、OCTN2蛋白表达量显著升高(P<0.01);非布索坦中、高剂量组小鼠肾URAT1蛋白表达量显著降低(P<0.01),肾OCT2、OCTN2蛋白表达量显著增加(P<0.01)。结论:(1)氧嗪酸钾诱导小鼠高尿酸血症可升高小鼠体内尿酸,非布索坦对其有很好的降尿酸的作用。(2)小鼠在形成高尿酸血症过程中,肾脏的URAT1蛋白表达升高、OCT2、OCTN2转运蛋白表达降低,非布索坦能通过调控URAT1、OCT2、OCTN2蛋白,来降低小鼠体内尿酸水平。