【摘 要】
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【目的】肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）起病隐匿,进展迅速,是发生于肝脏的最常见肿瘤类型,多数患者在确诊时已达疾病晚期,几乎丧失手术治疗机会。索拉非尼和乐伐替尼作为靶向药物的代表,开启了晚期肝癌分子靶向治疗的大门,为晚期肝癌患者带来希望。但是靶向药物在临床应用中毒副反应明显,易产生耐药性,生存期延长有限,症状改善不明显和无法预测优势人群等问题不可避免。且肝癌的发
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【目的】肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）起病隐匿,进展迅速,是发生于肝脏的最常见肿瘤类型,多数患者在确诊时已达疾病晚期,几乎丧失手术治疗机会。索拉非尼和乐伐替尼作为靶向药物的代表,开启了晚期肝癌分子靶向治疗的大门,为晚期肝癌患者带来希望。但是靶向药物在临床应用中毒副反应明显,易产生耐药性,生存期延长有限,症状改善不明显和无法预测优势人群等问题不可避免。且肝癌的发生发展是多因素综合作用的结果,一旦确诊往往进展迅速,单用某种药物治疗不能得到有效控制。本文希望通过探究联合使用乐伐替尼与去甲基化药物地西他滨的抗肝癌活性与单药治疗的差异,解析内在影响机制,为肝癌的临床治疗提供新的诊疗思路以及新药研发提供理论依据。【方法】取对数生长期的Hep3B细胞,接种于5周龄BALB/c-nu裸小鼠右腋皮下,建立裸鼠皮下移植瘤模型。待成瘤以后,随机分为4组,分别每日予以200μL/（20g·d）二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide,DMSO）,0.5 mg/（kg·d）乐伐替尼,5 mg/（kg·d）地西他滨,0.5 mg/（kg·d）乐伐替尼联合5 mg/（kg·d）地西他滨灌胃给药。观察小鼠体质量、精神、摄食等情况。监测瘤体体积和裸鼠体质量并做记录。颈椎脱臼法处死裸鼠,Ki-67蛋白表达水平用免疫组织化学染色（Immunohistochemistry,IHC）检测;苏木精—伊红染色法（Hematoxylin-eosin,HE）、Tunel染色联合比较各组肿瘤组织增殖凋亡变化;蛋白免疫印迹法（Western Blotting）检测凋亡相关蛋白cleaved caspase3/9 and cleaved PARP的表达差异。【结果】乐伐替尼、地西他滨均能有效抑制肿瘤的生长,且与单独用药相比,联合使用这两种药物时,能更有效抑制移植瘤的生长;Western Blotting结果显示,联合治疗组与其他组相比,cleaved caspase3/9和cleaved PARP蛋白表达上调,差异显著（P<0.05）;肿瘤组织HE染色及Ki-67评分在联合用药组中最低,Tunel染色评分在联合用药组最高,具有统计学差异（p<0.05）。【结论】乐伐替尼和地西他滨均能抑制肝癌生长,且两者联合使用时抗肿瘤效应更显著;地西他滨可以通过上调凋亡相关蛋白cleaved caspase3/9和cleaved PARP蛋白的表达促进乐伐替尼的抗肝癌活性。
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