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研究目的糖尿病性心肌病是导致糖尿病患者心力衰竭和死亡的重要并发症,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是具有心血管获益的两种新型降糖药。本实验目的是通过心脏磁共振功能成像技术评估利拉鲁肽和达格列净对2型糖尿病患者(T2DM)的心功能影响;并进一步通过动物实验,研究利拉鲁肽心脏保护作用的潜在机制。研究方法选取2018年7月至2019年9月于天津医科大学代谢病医院肾病透析科就诊的T2DM患者为研究对象,根据不同的纳入、排除标准分成利拉鲁肽研究组和达格列净研究组。对利拉鲁肽研究组患者随机予以利拉鲁肽或甘精胰岛素治疗,对达格列净研究组患者随机予以达格列净或阿卡波糖治疗,通过心脏磁共振功能成像分别评估药物对患者心功能的影响,主要观察指标为心功能参数变化。为探究利拉鲁肽的心脏保护作用机制,建立T2DM小鼠动物模型,随机分为利拉鲁肽治疗组和糖尿病对照组,并设立正常对照组。予以不同干预8周,记录体重和血糖变化,通过Masson染色、电镜观察各组心肌形态特征,运用RT-PCR和Western Blot技术检测心肌组织中Tf R1和FTL的基因和蛋白相对表达量,明确糖尿病小鼠的铁代谢情况;通过MDA试剂盒检测血清和心肌组织中脂质过氧化水平;RT-PCR和Western Blot法检测铁凋亡途径相关的标志因子GPX4、x CT、PTGS2的表达情况,明确潜在的分子机制。结果1.纳入17名二甲双胍单药治疗失效的T2DM患者,随机接受利拉鲁肽(N=9)或甘精胰岛素(N=8)联合二甲双胍治疗24周。与基线相比,利拉鲁肽组患者的左室射血分数、每搏量指数、心输出量、心脏指数、早期高峰充盈率及充盈早期峰减速梯度显著升高,收缩末期容积、左室质量指数、舒张末期质量容积比及纵向驰豫时间(T1)明显下降,上述指标改变均有统计学意义(P<0.05)。此外,利拉鲁肽显著降低了患者的舒张压、体重和BMI,并改善血脂谱(P<0.05)。甘精胰岛素组中未观察到上述指标的显著性变化。两组患者空腹血糖、餐后血糖和Hb A1c较基线均有改善,且降糖效果无显著性差异。2.纳入15名未接受降糖药治疗的新发T2DM患者,随机接受达格列净(N=8)或阿卡波糖(N=7)单药治疗。与基线相比,达格列净组患者的左室早期高峰充盈率、充盈率之比及充盈早期峰减速梯度显著升高,舒张末期容积指数明显下降,上述指标改变均有统计学意义(P<0.05)。此外,达格列净组患者的收缩压、体重及BMI较基线显著下降(P<0.05)。阿卡波糖组未观察到上述指标的显著性变化。两组患者空腹血糖、餐后血糖和Hb A1c较基线均有改善,且降糖效果无显著性差异。3.与NC组相比,DM组小鼠心脏胶原纤维增生明显,且排列紊乱、结构不规整,心肌细胞的线粒体变小变圆、相互分离,双层膜密度增加,线粒体的嵴结构减少甚至消失,呈现电子致密样变;与DM组相比,LIRA组小鼠心脏的纤维含量显著减少,线粒体的损伤减轻。DM组小鼠心脏组织的TFR1和FTL的表达量较NC组明显升高,而LIRA组中二者表达水平较DM组下降。DM组小鼠血清和心脏组织MDA含量较NC组均明显增加,LIRA干预后降低MDA水平。DM组小鼠心肌组织铁凋亡相关因子GPX4、x CT m RNA和蛋白表达量较NC组显著下降,PTGS2的m RNA和蛋白表达量较NC组显著升高,而LIRA干预可在基因和蛋白水平上调GPX4、x CT的表达,并下调PTGS2的表达。结论1.利拉鲁肽能独立于降糖之外改善T2DM患者左室收缩和舒张功能,减轻心肌纤维化,抑制室壁肥厚和心室重构,延缓糖尿病心肌病的进展,且具有良好的降糖、减重、降压和调脂效果。利拉鲁肽可通过上调GPX4和x CT的表达抑制铁凋亡途径改善糖尿病小鼠的心肌纤维化损伤。2.达格列净能独立于降糖之外改善新发T2DM患者的左室舒张功能,对糖尿病心脏并发症起到一级预防作用,且具有良好的降糖、减重和降压效果。