在脊椎动物中,天然免疫与适应性免疫两大系统被宿主用来抵御病原体入侵。天然免疫系统利用一系列数量有限的模式识别受体识别病原微生物中被称作病原相关分子模式的保守组分,达到区分“自我”与“非我”的目的。作为病原相关分子模式的一员,病毒来源的核酸在起始天然免疫反应中具有重要作用。宿主模式识别受体识别病毒核酸后,会通过下游信号分子诱导I型干扰素以及促炎性细胞因子的产生,从而抑制病毒复制并激活适应性免疫应答。目前对于病毒RNA的识别已经研究得比较清楚。RNA病毒感染细胞后,其核酸组分会暴露在内体和细胞质中,分别被内体中的Toll样受体（TLR3）以及细胞质中的RNA受体RIG-I和MDA5识别。尽管目前已经有数个胞质DNA受体被发现,环鸟腺苷酸合成酶cGAS被认为是在不同细胞中广泛存在并发挥主要功能的DNA受体。cGAS结合细胞质内的DNA后,会催化ATP与GTP合成第二信使cGAMP。随后,cGAMP会与定位在内质网上的接头蛋白MITA结合。激活的MITA由内质网向内质网-高尔基体中间体转运并在此过程中招募下游激酶TBK1与转录因子IRF3,促进TBK1对IRF3的磷酸化。随后,磷酸化的IRF3二聚化入核,与其他转录因子一起诱导干扰素及炎症因子的表达。尽管MITA的短时活化对于宿主抵抗病原微生物入侵是必需的,但在病理条件下对自身或外来DNA的持续激活或慢性炎症反应会导致自身免疫病的发生。在体内,MITA的活性受到多种翻译后修饰的严格调控,包括磷酸化,泛素化以及苏素化等。最近,G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5被认为是抗病毒反应中的一个正调控因子。病毒感染可以诱导TGR5招募下游酪氨酸激酶SRC,SRC随后磷酸化MITA并促进MITA的活化。但是对于MITA酪氨酸磷酸化的功能与调节机制还需要进一步研究。在本研究中,我们通过亲和富集与质谱技术鉴定到非受体型酪氨酸磷酸酶PTPN1是MITA的一个相互作用蛋白。随后的研究表明,PTPN1与其同源分子PTPN2一起负调控DNA病毒诱导的I型干扰素表达。PTPN1与PTPN2的缺失能显著增强细胞的抗病毒反应。进一步的研究表明,PTPN1与PTPN2能够催化MITA第245位酪氨酸的去磷酸化。MITA的去磷酸化一方面能抑制其二聚体的形成,另一方面能促进MITA通过20S蛋白酶体介导的途径降解,从而避免信号通路的持续激活与免疫疾病的发生。