【摘 要】
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β-地中海贫血是最常见的单基因遗传病(Monogenic Disorders,MGDs)之一,它是由位于人类第11号染色体上的HBB基因突变导致血红蛋白合成不足或缺失而引起的血液系统疾病,对人类
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β-地中海贫血是最常见的单基因遗传病(Monogenic Disorders,MGDs)之一,它是由位于人类第11号染色体上的HBB基因突变导致血红蛋白合成不足或缺失而引起的血液系统疾病,对人类健康构成严重威胁。诱导多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells,iPSCs)技术为MGDs的治疗提供了新的思路。利用传统的基因定点编辑技术结合打靶载体即可对基因突变进行修复,然而这种打靶效率极低,同时药物筛选也会引起基因组小片段缺失或插入改变,这为临床治疗应用带来了一定的安全隐患。人工核酸酶技术尤其是CRISPR/Cas9(Clustered Regulatory InterspacedShort Palindromic Repeatassociated endonuclease 9)技术的发展为基因编辑提供了极大的便利,它构建简单、廉价,普通实验室即可完成,大大提高了基因操作的效率及简便性。在本研究中,我们建立了β-41/42(-TCTT)地中海贫血纯合病人特异来源的多能干细胞系即β-iPSCs,利用单链供体寡核苷酸(single-strand oligodeoxynucleotides,ssODNs)、小分子化合物L755507以及高保真CRISPR/Cas9(Clustered Regulatory InterspacedShort Palindromic Repeatassociated endonuclease9)核酸酶技术对β-iPS细胞进行基因修复,显著提高了同源重组(Homology-Directed Repair,HDR)修复效率,获得了高效无痕的基因修复β-iPS细胞系;并且,全基因组外显子测序并未检测到脱靶现象;最后将病人特异性iPS细胞和基因修复后的iPS细胞分别进行体外定向诱导造血分化,结果显示在转录水平上,基因修复后的iPS细胞能够表达正常β珠蛋白。本研究为应用干细胞对地中海贫血进行基因治疗提供了理论基础。
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