研究背景近年来,越来越多的研究关注肿瘤微环境对肿瘤发生、发展的作用,结果表明肿瘤微环境的变化在肿瘤(包括结直肠癌)的发生、发展中扮演着重要角色。免疫和炎症是构成肿瘤微环境的两大核心,但两者之间关系并不十分清楚,结直肠癌中也是如此。既往研究显示结肠炎症与肿瘤之间有着密切的联系,炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎与克罗恩病)患者比健康人群有着更高的患癌率。在炎症环境下,反复上演着组织破坏与再生及氧化应激损伤。在这一过程中,基因突变可能被激活,从而促进了肿瘤的发生。此外,炎性细胞因子的持续存在,可能导致过度的细胞增殖与存活,从而从另外一个方面启动了癌变进程。有研究表明髓源性抑制细胞(MDSCs)的聚集在这一过程中发挥了重要作用。磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是一个多基因的大家族,在人体内分布广泛,参与了多种细胞活动。家族成员PDE-5存在于多种组织中,它的作用是调控一氧化氮的第二信使环磷酸鸟苷。有动物实验证实PDE-5抑制剂能够预防三硝基苯磺酸、醋酸等诱发的大鼠结肠炎,同样也可以预防大鼠的缺血性结肠炎。然而,在炎症相关的结肠肿瘤模型中,PDE-5的表达情况及其作用尚不明确,PDE-5与结肠炎相关性结肠肿瘤的发生是否相关等问题有待于进一步研究。研究目的本研究拟建立结肠炎、结直肠癌及结肠炎相关性结直肠癌三种小鼠模型,探讨PDE-5是否与小鼠结肠炎相关性结直肠癌的发生有关,其抑制剂西地那非是否能够抑制小鼠结肠炎及结肠炎相关的癌变,并探讨其作用机制,为炎症相关性结直肠癌的防治提供新的思路。研究方法分别以葡聚糖硫酸钠(DSS)、氧化偶氮甲烷(AOM)及AOM+DSS诱导建立小鼠结肠炎、结直肠癌及结肠炎相关性结直肠癌模型。建模过程中,对照组与实验组分别以生理盐水及西地那非进行干预,观察各模型中2组小鼠的结肠炎症及成瘤情况,并采用ELISA、Western blot等方法检测2组的PDE-5表达情况;以流式细胞术检测炎症情况;以基质胶侵袭实验检测西地那非对肿瘤发生的抑制是否通过抑制MDSCs的募集来实现。研究结果PDE-5在3组模型中均高表达,抑制PDE-5(西地那非)可以抑制小鼠结肠炎症及结肠炎相关的癌变,但不能抑制AOM直接诱导的结直肠癌的发生。西地那非可以抑制MDSCs的迁移,但不能直接抑制巨噬细胞的迁移。研究结论西地那非不能直接抑制小鼠结直肠癌的发生,它的抑癌作用是通过它对炎症的抑制作用来实现的。西地那非是通过抑制MDSCs的募集来发挥其抑制小鼠结肠炎症及炎症相关性癌变作用的。