番荔枝内酯是从番荔枝科植物中分离出来的一类结构新颖的次生代谢产物,具有广谱的生物活性,特别是其强抗肿瘤活性.它们通过抑制线粒体复合物Ⅰ和肿瘤细胞浆膜中的NADH氧化酶,降低胞内的ATP水平,导致细胞凋亡,其独特的作用机制使得不少番荔枝内酯化合物对多药耐药性肿瘤细胞也具有抑制活性.对这类化合物构效关系的深入研究有助于寻找理想的抗肿瘤药物.以单四氢呋喃环番荔枝内酯Solamin和Corossolin为模板,根据生物电子等排原理,该研究设计、合成了含四氢吡咯环的番荔枝内酯类似物,希望氮的引入改变溶解行为,观察其对生物活性的影响,为进一步结构改造提供依据.同时用乙二胺片段对双四氢呋喃环番荔枝内酯Desacetyluvaricin进行了简化研究.论文工作集中在以下三个部分:论文第一部分设计合成了氮杂Solamin类似物.以己二酸为原料分别合成2,5-取代的反式四氢吡咯前体99和绝对构型的前体(2S,5S)154、(2R,5R)155.在分子两侧不对称地引入烷基链分别得到相对构型和绝对构型的四氢吡咯片段.新生成的手性中心通过生成构像限制的Oxazolidin-2-one衍生物的方法加以确认.以(S)-乳酸乙酯和十一烯酸为原料,经中间体100合成烯碘内酯片段97.四氢吡咯片段和烯碘片段通过Hoye方法催化偶联,进一步转化得氮杂Solamin类似物.不同构型的四氢吡咯片段对应得到不同构型的目标产物.论文第二部分设计合成了一个氮杂Corossolin类似物.环氧内酯片段144由中间体100转化而来,双羟基保护的四氢吡咯片段与之经Yamaguchi反应拼接,转化后最终得到目标化合物.论文第三部分探讨用乙二胺片段简化双四氢呋喃环番荔枝内酯Desacetyl-uvaricin.由手性原料出发合成了三类环氧片段,利用N,N-二苄基乙二胺依次与环氧片段拼接,构建目标化合物的基本骨架.最后,获得2个乙二胺简化类似物和4个氮苄基化的衍生物.体外抗肿瘤活性研究表明,这些四氢吡咯环型和乙二胺型番荔枝内酯类似物大多保留一定的肿瘤细胞生长抑制活性,化合物立体化学特性对其生物活性也有一定的影响.