【摘 要】
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目的:类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种常见的自身免疫性疾病,其特征是巨噬细胞、淋巴细胞、滑膜细胞大量增生浸润造成的滑膜炎症并累及骨和软骨,导致关节功能障碍甚至残疾。RA一直无特效疗法。1998年以来,以肿瘤坏死因子α（TNFα）阻断剂为代表的生物制剂的诞生使RA治疗有了突破性进展,然而这类生物药物仅对部分患者有效,可能因免疫抑制导致感染、肿瘤,且不能纠正骨侵蚀
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目的:类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种常见的自身免疫性疾病,其特征是巨噬细胞、淋巴细胞、滑膜细胞大量增生浸润造成的滑膜炎症并累及骨和软骨,导致关节功能障碍甚至残疾。RA一直无特效疗法。1998年以来,以肿瘤坏死因子α（TNFα）阻断剂为代表的生物制剂的诞生使RA治疗有了突破性进展,然而这类生物药物仅对部分患者有效,可能因免疫抑制导致感染、肿瘤,且不能纠正骨侵蚀这一RA最严重的病变。因此,寻找安全性高、能充分缓解乃至逆转RA关节炎症特别是骨侵蚀的药物是RA药物研发的重要课题。mascRNA是具有t RNA样结构的小分子非编码RNA,是长链非编码RNA MALAT1初级转录本3’端的加工产物。本实验室前期研究显示,mascRNA能抑制NF-κB和MAPK这两条经典炎症通路。本项目进一步研究mascRNA对破骨细胞生成及分化是否具有调节作用,并且在RA动物模型上评价mascRNA的抗炎和抗骨侵蚀疗效。本文的研究结果有望为类风湿关节炎的药物研制及临床治疗提供新的思路。方法:1.利用转染试剂jet PEI-Macrophage将mascRNA过表达质粒转入RAW264.7细胞中,经G418筛选获得稳定过表达mascRNA的RAW264.7细胞株。在细胞凋亡诱导剂T5（TNFα+5Z-7-Oxozeaenol）作用下,通过Western Blot技术检测凋亡通路中重要的关键蛋白,分析mascRNA是否影响巨噬细胞凋亡标志蛋白的表达。2.在T5处理的RAW264.7细胞中,Western Blot分析mascRNA对凋亡的调节作用是否依赖RIPK1激酶活性,分析mascRNA是否影响IKK、p38激酶活性从而调节RIPK1激酶活性。3.在RANKL刺激的RAW264.7细胞中,Western Blot分析mascRNA对TRAF6蛋白及NF-κB和MAPK信号通路相关蛋白表达的影响,通过RT-PCR及q PCR技术检测破骨细胞分化相关基因c-FOS、NFATc1等的表达,分析mascRNA对破骨细胞分化过程的影响。4.构建DBA/1小鼠胶原诱导关节炎（CIA）模型,尾静脉注射聚乙烯亚胺负载的mascRNA过表达质粒,腹腔注射5Z-7-Oxozeaenol,通过关节指数评分、X-Ray影像学分析、病理学分析等评价mascRNA以及mascRNA联合5Z-7-Oxozeaenol对RA小鼠的治疗效果。结果:1.与野生型RAW264.7细胞相比,过表达mascRNA的RAW264.7细胞在T5的作用下,出现更明显的Caspase-3和PARP-1切割,并能被RIPK1激酶抑制剂Nec-1s抑制。2.过表达mascRNA细胞中RIPK1 S166的磷酸化增强,p38 MAPK磷酸化减弱。3.与野生型RAW264.7细胞相比,过表达mascRNA的RAW264.7细胞在RANKL刺激下,TRAF6蛋白及磷酸化IκB蛋白水平下降,破骨细胞分化相关基因c-FOS、NFATc1等的m RNA水平降低。4.X-Ray结果显示,与对照组相比,mascRNA及mascRNA+5Z-7-Oxozeaenol治疗组小鼠关节炎症及骨侵蚀程度明显减轻。HE染色结果显示,与对照组相比,治疗组小鼠踝关节关节面破坏及关节腔狭窄程度减轻,无明显滑膜增生。TRAP染色结果显示,与对照组相比,治疗组破骨细胞数目明显减少。结论:1.mascRNA可能通过抑制p38 MAPK促进RIPK1激酶活性,从而增强RAW264.7细胞对T5诱导的细胞凋亡的敏感性。2.mascRNA通过抑制TRAF6/NF-κB信号通路抑制RAW264.7细胞向破骨细胞分化。3.动物模型证明mascRNA对类风湿性关节炎有抗炎和抗骨侵蚀双重治疗效果。
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