【摘 要】
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阿尔茨海默症（Alzheimers Disease,AD）是一种神经退行性疾病,临床上以进行性认知功能障碍和神经精神症状为主要表现。目前,全球有4000多万AD患者,中国AD患者超过1000万,到2050年,全球AD患者将超过1.15亿。鉴于日益增长的患病率及药物作用的局限性,寻找非药物干预手段具有重要意义。音乐疗法已被广泛用于临床神经精神疾病,包括AD的治疗,并且有研究发现聆听音乐具有减缓AD认
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阿尔茨海默症（Alzheimers Disease,AD）是一种神经退行性疾病,临床上以进行性认知功能障碍和神经精神症状为主要表现。目前,全球有4000多万AD患者,中国AD患者超过1000万,到2050年,全球AD患者将超过1.15亿。鉴于日益增长的患病率及药物作用的局限性,寻找非药物干预手段具有重要意义。音乐疗法已被广泛用于临床神经精神疾病,包括AD的治疗,并且有研究发现聆听音乐具有减缓AD认知功能下降的潜在作用。但至今为止,音乐干预的确切机制尚不清楚。本实验室在前期工作中,发现莫扎特音乐及其莫扎特音乐节奏具有改善认知功能的效果。本工作中,我们主要关注音乐对AD小鼠认知功能的影响并探讨其可能的生物学机制。我们将3月龄的APP/PS1AD小鼠随机分为莫扎特组（聆听莫扎特音乐）、节奏组（聆听莫扎特音乐的节奏）、空白组（无音乐干预）,并用C57小鼠作为正常对照。分别检测3月龄、6月龄、9月龄和12月龄时小鼠空间认知能力,并观察不同条件下AD相关的神经病理变化,及大脑神经炎症改变,探讨音乐干预AD的可能机制。本论文的主要工作如下:1.利用水迷宫测试,观察了音乐干预对小鼠空间认知能力的改变。结果发现,在12月龄时,节奏组小鼠在水迷宫中的逃逸潜伏期与空白组小鼠出现显著性差异,提示莫扎特节奏干预能够在一定程度上减缓AD小鼠认知功能的下降。2.针对AD的主要神经病理特征,我们利用免疫荧光染色技术检测了不同阶段小鼠海马Aβ42、Tau蛋白的表达水平以及海马神经元数量,酶联免疫吸附法（ELISA）检测了血清中Aβ40和p-Tau181蛋白的表达水平。结果发现,与C57小鼠相比,随着年龄增加,AD小鼠出现相应的神经病理变化。与空白组相比,音乐干预能够降低海马和血清中Aβ40和p-Tau181蛋白的表达,并且能够减少神经元的丢失,莫扎特节奏组具有更明显的效果。3.为了了解音乐干预是否通过降低大脑免疫炎性反应改善AD的进程,我们检测了不同阶段小鼠血清中促炎因子（IL-1、IL-6、TNF-α）的含量以及海马中小胶质细胞的数量。结果发现,AD小鼠促炎因子（IL-1、IL-6、TNF-α）的含量会随着月龄的增加而增加,而小胶质细胞的数量会随着月龄的增加而减少。提示音乐干预能够降低AD小鼠中促炎因子的产生,减缓小胶质细胞的丢失,且伴随干预时间的延长,作用越明显。4.进一步,我们对各组小鼠肠道形态进行了观察。结果发现,各组均没发现明显的肠道病理形态变化,C57小鼠与空白组AD小鼠小肠绒毛发育无明显差异,而音乐干预组小鼠肠道发育（Vh、Cd及Vh/Cd值）有升高的趋势,提示音乐干预有可能影响肠绒毛的发育。总之,本文的研究表明,音乐干预能够在一定程度上减缓APP/PS1小鼠的空间认知能力障碍,并能减少Aβ和Tau蛋白的表达,减缓神经元丢失;音乐干预可能通过降低促炎因子的产生,减缓小胶质细胞的丢失,降低神经炎症反应发挥作用;音乐干预有可能影响肠绒毛的发育状态,从而改善了肠道环境。本研究结果可为音乐干预AD提供理论支持,具有潜在的临床价值。
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