当前全基因组关联分析为人类复杂疾病的遗传学基础提供了相当有价值的信息，然而这些易感基因和位点的效应通常比较小，即使是综合考虑所有的位点往往也只能解释复杂疾病很小部分的遗传度，遗传学家将这种现象称为遗传性缺失（missing heritability）。对遗传性缺失这一现象的一种猜测就是全基因组关联分析多聚焦于常见变异，而可能忽略了罕见变异导致的复杂疾病易感性。　　心房颤动（atrial fibrillation，AF），简称房颤，是临床上最常见的并且危害严重的一种心律失常，房颤会使发生心力衰竭和猝死的风险加倍，并使脑卒中的风险增加五倍。房颤以心房电活动极度紊乱为特征，是同时伴有心房机械功能受损的一种室上性心律失常。房颤的典型心电图表现是心房 P波消失，代之以快速颤动波。房颤发生的生理学基础是心房组织结构和/或电生理过程的异常改变，房颤的触发和维持涉及多种复杂的病生理机制，是多种因素的共同调控的结果。　　已有大量的流行病学证据表明遗传因素在房颤的发病中起到了至关重要的作用。随着房颤分子遗传学研究的深入，已经发现了大量导致房颤的基因突变，全基因组关联分析的应用也找到了染色体上与房颤易感性有关联的14个位点。然而这些现有的遗传证据只能解释一部分房颤的发病原因，还有大部分的遗传学病因尚不明确。在房颤这种复杂性心血管病的分子遗传学研究中，同样存在着遗传性缺失的现象。　　本文从中国汉族人群的一个房颤/肥厚型心肌病大家系的分子遗传学分析入手，率先应用了高通量测序技术，使用ABI SOLiD?测序平台对家系中的3个患病个体和一个正常个体完成了全外显子测序和数据分析，并经Sanger测序验证确定TNNI3基因突变R186Q在家系内与疾病共分离。后续的1583例对照个体的TNNI3基因编码序列筛查也没有发现突变R186Q，因此TNNI3基因突变R186Q是该房颤/肥厚型心肌病家系的致病突变。接着我们设计了一个病例-对照群体，联合使用高分辨率熔解曲线技术和直接测序技术，对1127例无关房颤病例和1583例无房颤对照个体的TNNI3基因的外显子区和内含子外显子交界区进行了变异筛查。在4个独立的房颤患者中发现了TNNI3基因的4个新发罕见变异，包括E64G，M154L，E187G和D196G，而针对1583例对照个体的筛查并未发现编码改变。这些变异并没有见于现有的大型变异数据库，包括1000人基因组计划数据库、6500人外显子组数据库和目前最大的ExAC Browser60706人外显子组数据库。这五个TNNI3变异所在的氨基酸残基在进化上都具有高度保守性，生物信息学软件预测显示这些变异都可能对蛋白质的功能产生有害性影响。统计分析显示TNNI3基因的罕见变异与中国汉族人群的房颤显著关联（Fisher’s精确检验P=0.03）。　　TNNI3基因编码心肌肌钙蛋白抑制亚单位（cardiac Troponin I），是心肌收缩和舒张功能生理功能的重要调控蛋白。已有的研究结果并没有关于TNNI3基因和房颤的报道，房颤的全基因组关联分析也没有发现TNNI3基因。由于全基因组关联分析关注点在于常见变异，而我们的发现的TNNI3基因的罕见变异在正常群体中频率为零，这可能是全基因组关联分析遗漏的原因。这一结果提示了高通量测序应用的优势所在，经过全外显子测序或者全基因组测序可能发现疾病相关的新的罕见变异和个体性变异（private variants）。　　我们的研究首次将TNNI3基因的罕见变异与房颤的发病相关联，首次发现心肌收缩-舒张功能调节蛋白在房颤发病中的作用。这一结果提示可能存在一种新的房颤病理过程，TNNI3罕见变异的发现为房颤这一复杂疾病的遗传性缺失的填补提供了新的证据，提供了以罕见变异来解释复杂性疾病遗传的新例证。　　本研究提供了TNNI3基因罕见变异和房颤发病相关的遗传学证据，而变异与房颤发病之间具体分子机制尚不明确，未来的研究方向将聚集于寻找TNNI3基因与房颤发病的功能性证据。