目的食管癌是世界范围内肿瘤相关死亡的第6大驱动因素。在欧洲和亚洲,食管鳞状细胞癌在所有食管癌患者中占比90%,成为该洲最常见的病理类型。晚期食管鳞状细胞癌可选择的治疗方法有限,顺铂联合5-氟尿嘧啶是一线治疗常选择的化疗方案。对于一线治疗后进展的食管鳞癌患者,伊立替康被美国NCCN指南列为后续治疗中优先推荐的细胞毒类化疗药。本研究是一项一期临床研究,主要探索一种新型化疗药物,脂质体包裹的伊立替康（LY01610）在治疗一线化疗失败的食管鳞癌中的最大耐受剂量（maximum-tolerated dose,MTD）、剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities,DLTs）、初步临床疗效和药代动力学（pharmacokinetics,PK）特征。方法本临床研究分为两个阶段:剂量爬坡阶段,患者根据调整的“3+3”爬坡设计原则被招募入4个不同的剂量组（30,60,90 and 120 mg/m2）;剂量扩展阶段,根据爬坡阶段患者的安全性和耐受性,从上述4个剂量组中选择合适的剂量组继续入组更多患者进行剂量扩展。伊立替康脂质体（LY01610）通过静脉输注,每次输注时间为90分钟,每次输注前没有预处理。除了剂量爬坡阶段,首次用药结束需要3周的DLT观察期,此后每2周重复一次。不良反应和DLT的分级根据CTCAE5.0版标准执行,影像学评估根据实体瘤评价标准1.1版,每8周进行一次影像学检查,患者首次用药期间收集血液样本进行药代动力学分析。主要研究终点是MTD、DLT和LY01610的安全性,次要研究终点是PK、客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。结果2019年2月至2020年8月期间,共有34名晚期食管鳞癌患者参加筛选,最后24名患者成功入组到4个不同剂量组（30,60,90 and 120 mg/m2）。DLT事件包括呕吐和发热性中性粒细胞减少,MTD剂量为90 mg/m2。最常见的3/4级不良反应包括白细胞减少（共6例,发生率25.0%）,贫血（共6例,发生率25.0%）和中性粒细胞减少（共5例,发生率20.8%）。值得注意的是,LY01610输注前虽然未使用阿托品预处理,但并未观察到胆碱能综合症的发生。最佳疗效方面,1名患者的肿瘤达到完全缓解,4名患者达到部分缓解,其中包括1名患者在起始剂量30mg/m2组即达到客观缓解。中位无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS）为1.9个月（95%置信区间:1.7-2.1个月）,中位生存时间（overall survival,OS）为6.8个月（95%置信区间:3.9-9.7个月）。3名患者在首次疗效评估前因发生肿瘤相关的病情进展,没有来的及进行影像学评估。与传统的伊立替康相比,LY01610的药代动力学特点包括血浆总伊立替康和活性代谢产物SN-38的总暴露水平增加,暴露事件明显延长,具有显著的脂质体特征。结论本研究为伊立替康脂质体LY01610在人体中的首次探索,主要评估了 LY01610的安全性、PK特征和初步临床疗效。结果证实LY01610在晚期食管鳞癌患者中的疗效令人鼓舞且不良反应可控。PK分析发现游离伊立替康和LY01610活性代谢产物SN-38暴露显著增加,游离的CPT-11半衰期延长,具有长循环效果。未来临床研究方向是LY01610作为单药或者与其他抗肿瘤药物（靶向、免疫）联合用于治疗食管鳞癌患者。