从受精卵到个体的胚胎发育过程伴随着细胞分化潜能的逐渐丧失，然而由于细胞核携带胚胎发育的所有遗传信息，因此我们可以借助核移植的方式将已经完全丧失分化潜能的体细胞重新逆转，使之成为具有内中外三胚层分化能力的多能干细胞。在此过程中，卵胞质中的母源因子发挥了主要的作用。但目前对于介导体细胞重编程的母源因子知之甚少。　　近几年兴起的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)技术是通过外源导入干细胞核心转录因子的方式将体细胞的“记忆”擦除，并同时建立多能干细胞的特性。iPSC技术很大程度上降低了体细胞重编程的技术难度，并且有望克服免疫排斥这一干细胞在再生医学领域运用的主要障碍。　　随着对iPSCs研究的深入，iPSCs和胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）存在的细微差异也逐渐被发现，如何才能获得更像ESCs的iPSCs?　　实验室之前的工作在比较了通过核移植和iPSC方法获得的来源于同一供体细胞的多株多能干细胞系，发现核移植具有比iPSC技术更强的重编程能力。这个结果也暗示我们:介导核移植重编程的卵胞质因子或早期胚胎发育中的关键因子很有可能对产生高质量的多能干细胞具有重要的作用。　　为此，我们建立了一个筛选系统，分析母源因子和早期胚胎发育相关的重要因子在小鼠诱导iPSC系统中的作用。发现了仅在合子基因组激活期(zygoticgenome activation stage，ZGA)和ESCs里高表达的Zscan4不仅能显著降低细胞重编程后的DNA损伤反应，而且能显著提高iPSC的诱导效率。　　我们深入探讨Zscan4在iPSC形成过程中的作用。在标准的iPSC诱导过程中，Yamanaka因子转入后不久，我们在重编程细胞中检测到了强烈的(DNA damageresponse) DNA损伤反应信号，γH2AX总蛋白水平显著上升;病毒感染后的第七天，已有37％的细胞检测到DNA损伤修复信号。加入Zscan4后，DNA损伤反应信号显著减弱。以往研究表明，在DNA受到损伤后可能通过发生姐妹染色体的互换(genomic sister chromatid exchange，G-SCE)来进行细胞水平的修复。比较Zscan4对G-SCE数目的影响发现:Zscan4使细胞内G-SCE发生的频率减少将近一半。Zscan4会影响p53信号通路，减少p53及其下游蛋白p21的表达。但这一影响并非直接抑制p53，很可能是由于DNA损伤减小，细胞内的反馈信号未被激活的间接影响。　　深入研究发现，Zscan4能够快速延长重编程细胞的端粒，重编程后第三天，Zscan4组的细胞端粒比没有Zscan4组的长约5KB;这种快速的端粒延长是通过姐妹染色体(telomere sister-chromatid exchange，T-SCE)互换完成，而不是通过传统的端粒酶介导。由于Zscan4的介入稳定了重编程细胞的基因组，我们最后探讨了是否Zscan4能促进产生高质量的iPSC。首先，我们比较了多株iPS细胞系，加入Zscan4的iPSCs端粒显著长于对照组，且更接近于正常ES细胞系。其次，我们进行了四倍体补偿实验，发现19株含有Zscan4的iPS细胞系中有11株能通过四倍体囊胚注射能够获得完成来自iPS细胞的小鼠，而通过传统Yamanaka方法获得的iPS细胞，12株中只有1株能够获得完全iPS细胞的小鼠。　　Zscan4在人的细胞中的表达谱和小鼠细胞非常相似。在hES细胞（hiPS细胞）中高表达，在体细胞中几乎不表达。人源的Zscan4基因和小鼠尽管在序列上同源性不高(41％)，但蛋白结构域却相当保守。我们在人的iPSC诱导过程中同样加入Zscan4基因，检测端粒长度的变化。结果表明，在人的细胞中Zscan4具有和小鼠细胞相类似的快速延长端粒的功能。有趣的是，在hiPS细胞建系过程中，加入Zscan4能显著改善iPS细胞挑克隆建系的成功率。对建系的五因子人hiPS细胞进行多能性鉴定，证明其具有和hES细胞相同的干性基因表达和三胚层分化能力。