【摘 要】
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背景:海马是一种易受损害的结构,埋藏在人体内侧颞叶深处。研究证实,海马萎缩速率与认知障碍密切相关,包括最常见的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和一些非AD疾病。先前的全基因组关联性分析以基线海马体积作为数量性状发现了AD的新型易感基因。然而,对于海马萎缩速率的遗传预测因子目前知之甚少。因此,我们进行了第一项全基因组关联性分析,研究与海马萎缩速率有关的遗传风险位点。方法:
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背景:海马是一种易受损害的结构,埋藏在人体内侧颞叶深处。研究证实,海马萎缩速率与认知障碍密切相关,包括最常见的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和一些非AD疾病。先前的全基因组关联性分析以基线海马体积作为数量性状发现了AD的新型易感基因。然而,对于海马萎缩速率的遗传预测因子目前知之甚少。因此,我们进行了第一项全基因组关联性分析,研究与海马萎缩速率有关的遗传风险位点。方法:我们的研究对象是非痴呆老年人。有602名来自阿尔茨海默病神经影像计划这一数据库的非西班牙裔白种人符合纳入条件。在PLINK v1.9软件中,我们利用多元线性回归遗传模型检测了海马萎缩速率与基因多态性之间的关联,并设定了严格的质控要求:单核苷酸位点检出率要高于98%,个体的检出率要高于95%,最小等位基因频率要高于0.10,并且,哈迪-温伯格平衡测试中要求P值要高于0.001。我们选用经典的P<1×10-5和P<5×10-8分别作为有提示意义和有显著意义的阈值。从而得到与海马萎缩速率相关的遗传因子。对于有显著意义的单核苷酸位点,我们又分析了它们与认知评分和特定脑区体积在横向和纵向上的相关性。横向分析是在多元线性回归模型中完成,纵向分析是在混合效应模型中完成。随后,我们以认知下降为结局进行了生存分析,利用多元Cox比例风险模型评估了不同基因型认知下降的风险。结果:经过严格的质量控制,我们纳入的全部602名受试者都达到标准,通过质控的单核苷酸位点有695,203个。研究发现,在校正三个主成分,年龄,性别,教育年限,颅内体积和核磁后,TOMM40-APOC1基因区域中的三个单核苷酸多态性(rs4420638,rs56131196,rs157582)与海马萎缩速率在全基因组意义上显著相关。此外3个单核苷酸多态性也达到了全基因组有意义的水平,包括rs2075650(在TOMM40基因上),rs4271662(在MIR302F基因附近)和rs2900721(在MIR302F基因附近)。并且我们在rs4420638和rs56131196之间发现了强烈的连锁不平衡。在横向分析中,最小等位基因rs4420638(G)和rs157582(T)都与更低的基线简易精神状态检查评分,以及更高的基线AD评估量表-认知子量表11得分,还有更小的基线内嗅皮层体积相关。在纵向分析中,最小等位基因rs4420638(G)和rs157582(T)都与更快的简易精神状态检查评分降低速率,以及更快的AD评估量表-认知子量表11评分增加速率,还有更快的内嗅皮层萎缩速率相关。在生存分析中,最小等位基因rs4420638(G)和rs157582(T)与更快的认知下降速率相关。此外,rs56131196(P=1.96×10-454)和rs157582(P=9.70×10-434)还是AD的风险位点。结论:综上,rs4420638,rs56131196和rs157582与海马萎缩速率相关,它们也是与认知下降有关的遗传风险因子。我们的发现为TOMM40和APOC1作为候选基因,从而促进海马萎缩速率作为早期生物标记物,在预测认知进程和监测疾病轨迹中的应用提供了证据。
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