【摘 要】
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脂肪组织是动物体内重要的内分泌器官,其代谢稳态也是机体能量代谢平衡的体现。线粒体功能的改善有利于白脂棕色化并能够促进生物体内能量代谢稳态;且线粒体结构与功能与多种生理过程密切相关,深入了解线粒体结构与功能及其调控机制,对优化家畜的养殖管理模式及相关疾病的预防具有重要意义。改善线粒体功能与促进棕色化将有助于调节代谢稳态,促进脂肪重塑,改善畜禽肉品质。甲硫氨酸脑啡肽（methionine enkeph
【基金项目】
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国家自然科学基金联合基金（编号:U1804106）； 国家自然科学基金（编号:31572365）；
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脂肪组织是动物体内重要的内分泌器官,其代谢稳态也是机体能量代谢平衡的体现。线粒体功能的改善有利于白脂棕色化并能够促进生物体内能量代谢稳态;且线粒体结构与功能与多种生理过程密切相关,深入了解线粒体结构与功能及其调控机制,对优化家畜的养殖管理模式及相关疾病的预防具有重要意义。改善线粒体功能与促进棕色化将有助于调节代谢稳态,促进脂肪重塑,改善畜禽肉品质。甲硫氨酸脑啡肽（methionine enkephalin,MetEnk）是具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Met序列的生物活性肽,易消化吸收,在生产中能够改善饲料的适口性,提高动物生产性能。研究发现,MetEnk能够调节机体能量代谢稳态,2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells,ILC2s）分泌的MetEnk能够直接与脂肪细胞作用并上调UCP1表达,恢复高脂饮食小鼠中受损的蛋白激酶A（protein kinases A,PKA）活性并改善代谢综合征,但MetEnk调节棕色化的具体分子机制,对线粒体功能的影响以及改善机体能量代谢稳态平衡的潜在机制尚不清楚。本研究利用皮下注射MetEnk处理小鼠,通过测序分析探究MetEnk对高脂诱导的小鼠代谢紊乱的影响,筛选出可能对白脂棕色化发挥作用的通路,并使用通路激活剂、抑制剂协同处理,检测白脂棕色化、脂代谢等相关基因的表达;探明MetEnk对机体能量代谢（棕色化、线粒体功能）以及炎症的调节作用,探明其分子机制;此外,本研究补充了MetEnk对高脂模型小鼠肝脏组织的脂代谢以及炎症的调节作用,为利用MetEnk调节机体能量稳态提供了一定的理论基础。具体试验结果如下:1.MetEnk能够改善高脂模型动物代谢紊乱。利用高脂饮食（high fat diet,HFD）构建小鼠代谢紊乱模型,使用10mg/kg bw,MetEnk皮下注射15天后,与HFD组小鼠相比,MetEnk处理后,小鼠体重显著下降（P<0.01）;MetEnk显著减小白色脂肪组织的细胞大小,小鼠棕脂含量得到提高（P<0.01）;此外,MetEnk可以有效降低小鼠血清中总胆固醇（P<0.01）、甘油三酯（P<0.01）含量,同时提高了高密度脂蛋白胆固醇含量（P<0.01）,有效改善血清脂质含量;而且MetEnk能够改善葡萄糖耐受性及胰岛素敏感性（P<0.01）。此外,MetEnk促进肝脏糖脂代谢,并通过My D88/TRAF6/NFk B通路改善肝脏炎症。从促脂质积累的基因（PPARg、Srebp1c、ACC及Fasn）转录和翻译水平观察得到,MetEnk处理后,m RNA表达显著降低（P<0.01）;脂质分解相关基因（PGC-1α、ATGL）表达上升。此外,MetEnk显著提高了Hep G2细胞AMPK通路的磷酸化水平（P<0.01）,抑制其脂质沉积,且补充MetEnk还显著降低了Hep G2细胞的ROS水平（P<0.01）,改善了棕榈酸（palmitic acid,PA）引发的肝脏细胞的氧化应激。2.MetEnk通过cAMP/PKA/HSL通路激活UCP1促进白脂棕色化和脂解作用。本试验通过转录组学分析:GO分析显示,这些差异表达基因涉及到TLR信号;GSEA分析发现,MetEnk引起棕色化和炎症基因发生变化。q PCR进一步验证RNA-seq的测试结果,结果显示,促进了UCP1,PGC-1α和Dio2等棕色化相关基因的表达（P<0.01）。此外,MetEnk显著促进了ATGL（P<0.05）,HSL（P<0.01）等脂分解基因的表达,显著抑制了ACC、Fasn的m RNA水平（P<0.05）;免疫印迹分析表明,MetEnk显著提高了PKA磷酸化水平并促进HSL表达（P<0.01）,表明MetEnk能够促进脂肪组织脂质分解代谢。KEGG结果显示,MetEnk处理后,cAMP途径显著富集,利用PA诱导脂肪细胞高脂模型;使用通路激活剂、抑制剂协同处理,发现MetEnk能够促进该通路相关蛋白表达。3.MetEnk改善线粒体功能和能量代谢稳态。实时定量荧光PCR以及免疫印迹分析显示,补充MetEnk,各组SDH、TFAM、COX4、Ndusf1、UCP2水平得到显著提高（P<0.01）,而且MetEnk能够促进了呼吸链复合物I、Ⅲ、V的表达。此外,MetEnk处理改善了PA诱导的脂肪细胞线粒体膜电势损失,提高了ATP含量与NAD+/NADH的比例,以及降低了ROS水平修复了PA诱导线粒体活性及功能损伤。本研究揭示出MetEnk能够缓解高脂饮食导致的代谢紊乱,促进脂肪组织脂质代谢,缓解肝脏的脂肪积累;证明了MetEnk可以改善线粒体功能,增强能量代谢稳态;阐明MetEnk通过cAMP/PKA/HSL通路激活UCP1促进白色脂肪棕色化,并调节My D88/TRAF6/NFk B通路抑制肝脏炎症;该研究结果为生物活性肽用于畜禽生产中脂代谢紊乱防治提供试验依据,并为深入研究脂代谢的可塑性调控以及肉品质改良提供理论基础。
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