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目的:激素性股骨头坏死(steroid-induced osteonecrosis of the femoral head,steroid-induced ONFH)是骨科的常见疾病。由于股骨头血供中断导致股骨头内微结构的改变,临床中主要表现为髋关节疼痛、关节功能障碍的一类疾病。该病的病理进程十分复杂,虽然目前国内外有许多新的研究及探索,但其发病机制目前尚不完全明确。课题组在临床研究中发现,在服用类固醇激素一段时间后,只有部分人群罹患激素性ONFH。这说明个体的遗传背景在决定激素性ONFH的易感性方面发挥着重要的作用。根据相关文献报道,基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP3),MMP8,MMP9等基因的多个位点与中国北方人群股骨头坏死发病风险密切相关。作为细胞外基质中基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases,MMPs)的内源性抑制剂,基质金属金属蛋白酶抑制剂-4(tissue inhibitors of metalloprotease-4,TIMP-4)的表达在软骨和骨组织损伤和重塑、血管炎形成、血管内血栓形成和脂质代谢中起着重要的作用。本实验旨在探索TIMP-4基因多态性与中国北方汉族人群激素性股骨头坏死发病风险之间是否存在潜在的关联。方法:本次试验,我们共收集了来自中国北方汉族人群激素性ONFH患者血液样本286例,中国北方汉族健康人群血液样本309例。采用病例对照研究的方法,利用HapMap数据库选取TIMP-4基因的单核苷酸多态性位点,应用Massarray进行基因模型分析,利用卡方检验、线性回归分析等统计学方法进行数据分析。结果:在等位基因模型分析下,我们发现rs99365位点的等位基因T,rs308952位点的等位基因A,rs3817004位点的等位基因C,rs2279750位点的等位基因C和rs3755724位点的等位基因C分别与降低激素性ONFH的发病风险相关(rs99365,OR=0.73,95%CI=0.559-0.954,p=0.02;rs308952,OR=0.75,95%CI=0.571-0.973,p=0.03;rs3817004,OR=0.76,95%CI=0.582-0.988,p=0.04;rs2279750,OR=0.72,95%CI=0.55-0.936,p=0.01;rs3755724,OR=0.78,95%CI=0.621-0.985,p=0.04)。在基因模型分析中,显示rs99365,rs308952和rs3817004在加性模型下与降低激素性ONFH发病风险显著相关(rs99365,OR=0.73,95%CI=0.55-0.95,p=0.02,校正后OR=0.74,95%CI=0.56-0.99,p=0.038;rs308952,OR=0.74,95%CI=0.57-0.97,p=0.03,校正后OR=0.75,95%CI=0.56-0.99,p=0.044;rs3817004,OR=0.75,95%CI=0.58-0.99,p=0.038,校正后OR=0.75,95%CI=0.56-0.99,p=0.042)。Rs2279750在显性模型(OR=0.68,95%CI=0.49-0.94,p=0.021;校正后OR=0.70,95%CI=0.50-0.99,p=0.042)和加性模型下(OR=0.71,95%CI=0.55-0.93,p=0.014;校正后OR=0.73,95%CI=0.55-0.97,p=0.028)显示出与降低激素性ONFH遗传易感性具有明显的关联性。在进一步的分层分析中,对TIMP-4的基因型与激素性ONFH患者的性别、单双侧病变部位及临床分期的相关分析结果显示,rs3817004位点携带G/A基因型的患者中男性患病例数明显高于女性患病例数(P=0.016)。最后,单体型分析也显示rs99365,rs17035945,rs308952,rs3817004,rs28897670及rs227950五个位点间连锁紧密,其组成的单体型“CCGGAA”和“TCAGAC”序列与降低激素性ONFH的发病风险呈正相关(CCGAAA,校正后OR=0.31,95%CI=0.10-0.98,p=0.046;TCAGAC,OR=0.71,95%CI=0.53-0.95,p=0.021,校正后OR=0.73,95%CI=0.54-0.99,p=0.04)。结论:我们的研究结果表明,TIMP-4基因中的5个单核苷酸多态性位点(rs99365,rs308952,rs3817004,rs2279750和rs3755724)与降低中国北方人群中激素性ONFH的发病风险显著相关。