【摘 要】
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第一部分TKD靶向memHsp70阳性乳腺癌的体内外评价乳腺癌已经成为女性生命健康的严重威胁。主动靶向递药系统在癌症的治疗中有着巨大的潜力,而靶向配体的靶向效率是主要的限制因素。本研究中首次将来源于细胞膜热休克蛋白70（memHsp70）齐聚反应域的14-mer多肽（TKD）,用作肿瘤靶向配体修饰纳米胶束以验证TKD的靶向效果。PEG-PLGA由于良好的生物相容性,可生物降解性而受到广泛研究,以P
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第一部分TKD靶向memHsp70阳性乳腺癌的体内外评价乳腺癌已经成为女性生命健康的严重威胁。主动靶向递药系统在癌症的治疗中有着巨大的潜力,而靶向配体的靶向效率是主要的限制因素。本研究中首次将来源于细胞膜热休克蛋白70（memHsp70）齐聚反应域的14-mer多肽（TKD）,用作肿瘤靶向配体修饰纳米胶束以验证TKD的靶向效果。PEG-PLGA由于良好的生物相容性,可生物降解性而受到广泛研究,以PEG为主体的亲水段和以PLGA为主体的疏水段,在水溶液中可以自组装成外部亲水内部疏水的胶束。疏水的内部可以与疏水性药物阿霉素（DOX）通过疏水-疏水相互作用形成载药胶束。核磁共振（NMR）结果表明TKD和PEG-PLGA能共价结合形成TKD-PEG-PLGA。TKD修饰的载药阿霉素胶束（TKD-D-M）的释放与不加TKD的靶向配体的载药胶束（D-M）没有明显区别,memHsp70阳性表达的MCF-7细胞对DOX的摄取实验显示,TKD-D-M组明显高于D-M组,而在正常乳腺癌表皮细胞MCF-10A中,细胞对DOX的摄取在两种制剂水平没有区别,说明是TKD靶向配体导致了不同的细胞摄取结果。过量的TKD明显抑制细胞对TKD-D-M的摄取,证明其作用机制是配体与受体结合的方式。MCF-7荷瘤小鼠分别尾静脉注射载荧光染料Dir的胶束（TKD-Dir-M和Dir-M）,通过活体成像系统观察不同的时间点信号分子在动物体内的累积,发现TKD-Dir-M在小鼠肿瘤处累积较高,进一步说明了 TKD配体具有靶向能力。CCK-8细胞毒性试验显示TKD的修饰显著增加了药物对MCF-7增殖的抑制作用。这些结果表明TKD多肽可以修饰载药系统,靶向memHsp70阳性表达的乳腺癌细胞。第二部分PEI接枝的氧化碳球作为基因-光热联合治疗平台的研究在肿瘤的治疗中,将可控制的光热治疗和有效的基因治疗整合到载药平台,发挥增强的联合治疗效果,有着巨大的应用前景。我们开发了 PEI接枝的氧化碳球（polyethyleneimine-grafted oxidized mesoporous carbon nanospheres,简称 OP）,作为基因递释载体,同时又作为光热治疗的载体,体内外评价联合治疗的效果。合成的OP呈三维的球形结构,尺寸均匀,分散性好,在水中荷正电（+22 mV）,生物相容性好。实验结果显示,OP不仅具有很强的光热转换能力,同时可以通过静电作用与荷负电的基因结合。因此,OP不仅能够载治疗基因（pING4）治疗肿瘤,并且可以通过光热转换消融肿瘤。另外,NIR光热治疗同时可以通过增加基因的释放来提高基因治疗的效果。光热-基因的联合治疗相比于单一治疗方法大大提高了荷瘤小鼠的生存期,体内和体外的联合治疗效果表明OP在癌症治疗方面的应用前景。第三部分聚合物包裹的OMCN联合基因-光热-化疗为一体的靶向载药系统的研究在第二部分中,我们已经证明OMCN在接枝PEI之后能够作为基因-光热载体。基于OMCN表面多孔、孔径可调、表面积和孔体积大等特点,进一步利用OMCN的介孔载化疗药物阿霉素,利用其表面荷负电的特点,与荷正电的PEG和多肽TKD修饰的PEI（PEI-PEG-TKD,PPT）通过静电作用结合,形成靶向修饰的荷正电的DOX@OMCN-PPT（DOPPT）。在发挥OMCN自身光热转换功能的同时,DOPPT能够与荷负电的治疗基因（pING4）静电结合,将基因有效包封和压缩,成功地在肿瘤细胞中进行转染,从而构成集光热治疗、化疗、基因治疗和靶向递送为一体的“三联”抗肿瘤载药平台。不仅如此,在酸性pH和近红外光的刺激条件下,DOPPT中DOX的释放具有pH敏感和光热触发敏感的特征。这对响应肿瘤内环境的控制释放具有重大意义。体外试验证明了基于DOPPT/pING4的靶向给药系统的“三联”治疗效果明显优于单独治疗和两种联合治疗,为肿瘤联合治疗提供了一种高效低毒的载药平台。
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