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研究目的:结缔组织病(CTD)常累及全身各个器官,多种CTD如系统性硬化症(SSc)、类风湿关节炎(RA)、炎性肌病(IIM)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)等易累及肺脏,表现为不同病理及影像学亚型、进展速度和预后有显著差异的肺间质病变(ILD),且某些亚型易出现高死亡率。本研究旨在观察吡非尼酮(PFD)联合免疫抑制剂治疗CTD-ILD患者24周后的疗效及安全性,为CTD-ILD患者的治疗提供真实世界数据的助力。研究方法:收集在2019年8月至2021年5月就诊于山东大学齐鲁医院的111名CTD-ILD患者,包括 SSc-ILD(n=30)、IIM-ILD(n=51)、RA-ILD(n=17)、其他 CTDs-ILD(包含SLE-ILD、pSS-ILD、UCTD-ILD,n=13)等,根据患者的基线疾病特征给予稳定剂量的糖皮质激素(GC)及免疫抑制剂治疗,在评估患者胸部CT、肺功能(FVC%、DLCo%)、基础疾病活动度等情况后,给予患者是否加用PFD的建议并将其分为PFD组及对照组定期随访24周,在不同亚型和亚组中记录患者肺功能的变化。研究的主要终点为患者24周后肺功能(FVC%、DLCo%)的变化,次要终点包括患者的基础疾病活动度、背景GC的剂量等。结果:1.基线时,其他 CTDs-ILD 组患者的 DLCo%低于 SSc-ILD、IIM-ILD、RA-ILD 组(54.58%vs 65.55%、68.71%、66.89%,p=0.036),4 组不同疾病患者的 FVC%无显著差异。SSc-ILD、IIM-ILD组加用PFD的患者基线FVC%低于对照组,分别为81.06%vs 99.63%(p=0.014),78.23%vs 91.12%(p=0.010);且 IIM-ILD 组中加用 PFD的患者DLCo%也低于对照组(64.25%vs 72.82%,p=0.034)。在RA-ILD及其他CTDs-ILD患者中,PFD组及对照组的FVC%、DLCo%没有显著差异。2.治疗24周后,SSc-ILD及IIM-ILD组中加用PFD的患者FVC%明显改善(6.60%vs 0.55%,p=0.042),(7.50%vs 1.00%,p= 0.016),而 DLCo%未见明显提升。RA-ILD患者中PFD组治疗后DLCo%提高了 7.40%,而对照组则较基线下降了 5.50%(p=0.003)。3.对患者HRCT表现进行亚型分析:具有寻常型间质性肺炎(UIP)影像学倾向的SSc-ILD患者经PFD治疗24周后FVC%改善优于对照组(8.05%vs-3.20%,p=0.014)。而在无UIP影像学倾向的IIM-ILD患者中,PFD的治疗效果优于对照组(10.50%vS 1.00%,p=0.005)。此外,与未加用PFD的患者相比,PFD治疗后无UIP倾向的RA患者 DLCo%显著改善(10.40%vs-4.45%,p=0.017)。4.根据患者基线FVC%和DLCo%进行亚组分析:在基线FVC%≥70%的患者中,PFD 可显著改善 SSc-ILD 和 IIM-ILD 患者的 FVC%(6.60%vs 0.10%,p=0.047,6.30%vs 1.10%,;p=0.089)。而在基线DLCo%<70%的RA患者中,与对照组相比,PFD组DLCo%得到显著改善(7.40%vs-6.60%,p=0.011)。5.根据患者24周服用的最大PFD剂量进行分析:高剂量(>800mg/天)和低剂量(≤800mg/天)PFD组患者FVC%及DLCo%较对照组明显改善,但高与低剂量PFD组患者之间没有在肺功能改善方面的差异(p>0.05)。6.多元线性回归分析发现基线 FVC%<70%(HR=5.88,0.40~11.37、HR=6.81,1.28~12.33)和加用 PFD(HR=4.56,0.38~8.75、HR=4.37、0.02~8.72)可对 FVC%和DLCo%的变化产生积极影响(p<0.05)。7.PFD联合免疫抑制剂治疗CTD-ILD患者的方案安全性好,PFD组与对照组的不良事件发生率为32.80%、20.83%,且多为轻至中度、可逆。结论:不同CTD-ILD患者经PFD联合免疫抑制剂治疗后,FVC%、DLCo%应答有差异,其中SSc-ILD、IIM-ILD以FVC%改善更明显,特别是SSc中有UIP影像学倾向的患者和IIM中无UIP影像学倾向的患者。在RA-ILD患者中,不具有UIP倾向,基线DLCo%<70%的患者则最有可能从PFD中受益,且以DLCo%改善更明显。