背景:子宫内膜癌（Endometrial Carcinoma,EC）的风险分层主要依赖于组织病理学和分子病理学。组织病理学风险分层缺乏可重复性,忽略了癌症异质性,并且无法在术前指导手术操作。现有的分子风险分层对有特定病理和分子特征的患者无效,同时无法指导术后的辅助放化疗。由于染色体分离错误而产生的染色体数量和结构异常被称之为染色体不稳定（Chromosomal Instability,CIN）。作为不同组织病理学和分子病理学预后因素演化的共同内在分子生物学机制,CIN被认为有可能可以应用于EC的风险分层。方法和结果:通过分析两个经典的CIN基因表达标志物——CIN25和CIN70,我们发现,表现出低分化、II型内膜癌、侵袭转移、高龄和高拷贝数变异等组织病理学和分子病理学不良预后特征的EC患者通常具有更高的CIN。然而,作为有利预后因素的POLE突变却也导致了肿瘤产生较高的CIN。相反,作为不利预后因素的CTNNB1突变则导致了肿瘤CIN水平的降低。只有将这两个突变排除后,CIN25和CIN70才可以在早期子宫内膜癌不同的术后辅助治疗亚组中发挥良好的预后鉴别作用。在此基础上,我们通过病理,CIN标志物（CIN25和CIN70）以及特殊基因突变（POLE或CTNNB1）的整合,提出了针对一期子宫内膜样癌的风险分层系统。该整合风险分层评估体系融合了组织病理学和分子病理学风险评估各自的优点,同时最大程度上弥补了各自的不足,具有优于现有评估策略的预后鉴别能力。最后,我们依靠癌细胞基因依赖性数据库的分析和细胞生物学实验,在体外初步探索出SCAP/SREBF1通路的抑制剂Fatostatin可能协同顺铂有效靶向高度CIN状态的子宫内膜癌。结论:我们揭示了整合CIN、组织病理和分子病理对早期EC进行风险分层的可能性,提出了以Fatostatin作用于内膜癌严重CIN状态的治疗手段。我们提出的整合模型及治疗药物为后续的进一步深入研究打下了坚实的基础。