【摘 要】
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表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化的一门学科,主要包括组蛋白翻译后修饰、染色质重塑、DNA甲基化及非编码RNA的靶向作用等。表观遗传与细胞命运关系密切,对细胞的分裂、增殖与衰老等生理过程具有重要调节作用,通常来说,表观遗传修饰异常是肿瘤发生发展的重要因素。组蛋白修饰是指在相关酶作用下组蛋白发生甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰的过程,可通过直接影响染色质结
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表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化的一门学科,主要包括组蛋白翻译后修饰、染色质重塑、DNA甲基化及非编码RNA的靶向作用等。表观遗传与细胞命运关系密切,对细胞的分裂、增殖与衰老等生理过程具有重要调节作用,通常来说,表观遗传修饰异常是肿瘤发生发展的重要因素。组蛋白修饰是指在相关酶作用下组蛋白发生甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰的过程,可通过直接影响染色质结构（顺式作用）或影响与染色质或组蛋白结合蛋白的结合（反式作用）调控染色质结构和功能,对转录激活与延伸、DNA复制与细胞周期等过程至关重要。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶催化完成,可发生在组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基上,且每个残基的甲基化状态具有多样性,赖氨酸残基可以被一、二或三甲基化,而精氨酸残基能被单或双甲基化,精氨酸的双甲基化又分为对称和非对称甲基化。组蛋白甲基转移酶EZH2作为PRC2复合物的催化亚基,通过催化H3K27me3介导基因沉默或通过对非组蛋白底物的甲基化作用介导转录激活及转录抑制,同时EZH2也能以不依赖PRC2的方式调控转录激活。H4K20的三种甲基化状态分别由甲基转移酶SET8、SUV4-20H1和SUV4-20H2介导,可参与细胞周期调控、DNA损伤修复及基因转录等重要的生理过程。不同的组蛋白修饰之间也存在串扰现象,不同的修饰酶之间也存在相互调节作用。关于不同组蛋白修饰及修饰酶之间的相互关系的研究有很多,但关于组蛋白甲基转移酶EZH2与组蛋白H4第20位赖氨酸的甲基化水平的关系还未有过报道,本文则主要研究了组蛋白甲基转移酶EZH2对细胞内H4K20甲基化水平调节的具体机制。我们在研究中发现EZH2敲低的细胞中H4K20me1和H4K20me3水平降低,对机制的进一步探索发现EZH2在细胞内的敲低可抑制染色质对H4K20me3甲基转移酶SUV4-20H2的招募,且EZH2可对SUV4-20H2进行甲基化修饰。HP1蛋白主要定位于异染色质上,其中一个亚型HP1β可直接与SUV4-20H2和H4K20me3结合,参与异染色质结构与基因组稳定性的调节,我们发现在EZH2敲低的细胞内,HP1β与SUV4-20H2的结合会受到抑制。总的来说,本研究首次提出组蛋白甲基转移酶EZH2可通过对组蛋白甲基转移酶SUV4-20H2的第121位赖氨酸进行甲基化修饰促进SUV4-20H2与HP1β的结合及本身在染色质上的定位,从而提高H4K20me3水平,该研究对于寻找新的靶向EZH2肿瘤治疗方案具有重要意义。
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