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类风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)的主要病变在关节，在关节内可以看到滑膜组织异常增生、大量炎性细胞浸润以及软骨与骨进行性破坏，在关节外则表现为血管炎。疾病过程综合体现了滑膜组织增生、炎症、自身免疫这三种病理生理过程，它们之间相互作用、相互关联，形成了一个错综复杂的网络机制。成纤维样滑膜细胞(fibroblast-likesynoviocytes，FLSs)是从RA滑膜中分离得到的外观类似成纤维细胞的一类滑膜细胞。目前认为，RAFLSs过度增生是造成滑膜增厚的主要原因。FLSs分泌IL-6、IL-8、粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)、前列腺素(prostaglandins，PGs)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)以及聚合素酶(aggrecanase)和组织蛋白酶等效应分子，对骨与软骨组织造成侵蚀，FLSs被认为是介导RA关节破坏的主要效应细胞，而TNF-α则是参与FLSs反应的关键性细胞因子。FLSs增殖和分泌在RA发病过程中发挥关键性作用。所以寻找具有调节FLSs上述功能的抗炎制剂已成为研究的热点。八肽胆囊收缩素(cholecystokininoctapeptide，CCK-8)是一种内源性脑肠肽，近年研究表明CCK-8具有抗炎和免疫调节作用。已有报道CCK-8对角叉菜胶诱导的大鼠关节炎有缓解作用。本室先前研究表明，CCK-8对TNF-α诱导胶原性关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)大鼠滑膜细胞增殖及大鼠成纤维样滑膜细胞RSC-364增殖和MMP-2、MMP-9分泌皆有抑制作用，提示CCK-8对RA可能具有积极的药理作用。
MMPs和MMPs组织抑制剂(tissueinhibitorofMMPs，TIMPs)系统失衡在RA软骨破坏中起关键作用。CCK-8对MMPs/TIMPs系统有何影响，尚未见报道。调控MMPs表达及合成的信号转导机制极其复杂，它们往往同时参与RA其它炎性介质的合成及细胞增殖等过程。已知活化蛋白-1(activatorprotein-1，AP-1)是参与TNF-α诱导RA滑膜细胞MMPs基因表达、增殖及炎症反应的一个十分重要的转录因子。本室前期研究发现，CCK-8对TNF-α引起RSC-364AP-1活性具有一定的下调作用。AP-1活性可以受到多种因素的调节，其中由Fos与Jun家族不同成员之间组成的AP-1二聚体与DNA结合及调控基因转录的活性各有不同，CCK-8是否通过改变AP-1复合物组成进而降低AP-1活性，有待进一步研究证实。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)通路活化是RA滑膜炎的重要特征之一。其中抑制p38MAPK信号通路可缓解动物实验性关节炎进程和关节损伤。本室先前研究发现，SB203580可以部分降低TNF-α诱导RSC-364AP-1活性，新近研究显示，CCK-8可以阻断p38MAPK激活进而降低RAW264.7AP-1活性。CCK-8是否也通过下调RSC-364p38MAPK进而降低AP-1活性，调节基因转录，尚未见报道。已知cAMP/PKA信号转导通路在调控炎症免疫性疾病中发挥重要作用。有研究显示，在CIA和佐剂性关节炎(adjuvantarthritis，AA)大鼠滑膜细胞中观察到cAMP水平下降，并伴随细胞过度增殖和MMPs表达增加。新近本室研究表明，CCK受体作为一种G蛋白偶联受体，可介导CCK-8激活大鼠肺间质巨噬细胞内cAMP/PKA信号通路，进而抑制NF-κB活性实现CCK-8抗炎作用。我们用RT-PCR及放射性配基技术检测到RSC-364有CCK受体基因表达，它是否对细胞内cAMP/PKA通路具有激活作用，尚未见报道。