【摘 要】
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[目的]建立三氧化二砷（As2O3）检测方法,制备As2O3纳米粒,对其形态、粒径大小、载药量、包封率进行表征;研究其体外释放行为;对纳米粒的安全性进行评价;研究大鼠尾静脉注射给药后的药动学行为;对三氧化二砷纳米粒进行细胞学实验,分析其逆转多药耐药机制。[方法]氢化物发生器-原子吸收光谱法建立As2O3的检测方法;用去溶剂化pH-凝聚法制备白蛋白纳米粒（As2O3-BSA-NP）,按照L9（34）
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[目的]建立三氧化二砷（As2O3）检测方法,制备As2O3纳米粒,对其形态、粒径大小、载药量、包封率进行表征;研究其体外释放行为;对纳米粒的安全性进行评价;研究大鼠尾静脉注射给药后的药动学行为;对三氧化二砷纳米粒进行细胞学实验,分析其逆转多药耐药机制。[方法]氢化物发生器-原子吸收光谱法建立As2O3的检测方法;用去溶剂化pH-凝聚法制备白蛋白纳米粒（As2O3-BSA-NP）,按照L9（34）正交试验优化药物处方,以包封率为考察指标确定最佳工艺,并进行验证;以再分散性、包封率及外观确定纳米粒的最佳冻干工艺,并进行稳定性考察,透射电子显微镜观察纳米粒形态,粒度分析仪测定纳米粒电位、粒径大小及分布;用动态透析法分析As2O3-NP体外释放趋势;采用药动学数据处理软件DAS2.0对给药后大鼠的体内药动学参数进行拟合;运用CCK8法考察纳米粒的细胞毒性及纳米粒对乳腺癌细胞MCF-7/ADR多药耐药的逆转效果;采用Annexin V-FITC/PI双染法,用流式细胞仪测试三氧化二砷纳米粒诱导细胞凋亡的作用;采用PI单染流式细胞术检测As2O3-NP对MCF-7/ADR周期的阻滞。[结果]最优处方下制备的冻干样品再分散性,稳定性良好,包封率为80.83%,载药量为6.92%;透射电镜下观察呈球形,且大小相似,带有淡蓝色乳光,粒径仪分析结果显示样品粒度分布均匀,平均粒径为127.4nm,Zeta电位为-29.5mv;对冻干粉样品进行体外细胞毒性试验和溶血性试验,异常毒性合格,载体材料白蛋白安全无毒;考察As2O3-NP体外释放试验,对其体外释药行为进行初步研究,As2O3-NP24h累积释放47.36%,48h达到52.66%,跟原料药比体外释放缓慢,说明As2O3-NP具有一定的缓释作用;大鼠体内药动学结果表明:As2O3-NP组AUC是生理盐水组的1.65倍;AUC随着As2O3浓度的增加而增加。药动学特征显示,在相同剂量下,As2O3制成纳米粒后药物在循环系统中的滞留时间明显延长,起到一定的缓释作用;体外细胞学实验结果表明:As2O3-NP抑制肿瘤细胞的正常生长,细胞形态变化明显;细胞凋亡实验结果显示:药物浓度为8μmol/L时的游离药物组早期凋亡率为21.3%,As2O3-NP组为25%;药物浓度为16μmol/L时的游离药物组早期凋亡率为29.5%,As2O3-NP组为37.1%,表明随着药物浓度的增高,凋亡率也随之增高,且As2O3-NP组的凋亡率高于游离药物组,效果更佳;细胞周期实验表明,游离药物组和As2O3-NP组均对肿瘤细胞的G2/M期阻滞明显;选取多药耐药逆转剂As2O3和As2O3-NP,ADM对MCF-7/ADR 的 IC50 分别为 15.13μmol/L 和 89.13μmol/L,逆转倍数为 1.31 和 1.86。[结论]应用去溶剂化pH-凝聚法成功制备As2O3-NP,方法简单,粒径小且均一,包封率高;As2O3-NP体外释放比原料药缓慢,具有缓释效应;As2O3-NP可显著延长大鼠体内的消除半衰期;对乳腺癌细胞MCF-7及耐药细胞MCF-7/ADR有促凋亡作用,对G2/M期细胞生长阻滞明显,对MCF-7/ADR的逆转作用强于As2O3原料药。
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