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原发性肺淋巴上皮瘤样癌(Lymphoepithelioma-like carcinoma,LELC)为一类少见的、与EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)密切相关且形态学类似于未分化鼻咽癌的肺部恶性肿瘤。截止到目前,世界范围内报道的病例数仅约1200例。目前对该类疾病认识不多,2004年世界卫生组织肺部肿瘤分类曾将其归为大细胞肺癌范畴,而在2015版中将其重新归类为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)中的未分类癌;目前多项病例报道也提出该类疾病在临床上易误诊为低分化鳞癌。原发性肺LELC治疗主要以多学科综合治疗为主,早期患者以外科手术切除治疗为主,晚期患者以放化疗为主。化疗方案主要按照NSCLC化疗方案即以铂剂为基础联合第三代化疗药物的治疗,但优选化疗方案尚无共识。最近有研究报道肺LELC的驱动基因突变率较其他类型NSCLC低,如表皮生长因子受体(Epithelial growth factor receptor,EGFR)突变率仅0-9.1%,且个案报道提示靶向治疗效果不佳;而对于抗血管治疗方面尚无文献报道;近年新兴的免疫治疗在肺LELC中治疗疗效也不明确,目前有小样本临床回顾性研究报道肺LELC中程序性死亡因子配体-1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)表达较其他类型NSCLC更高,且有多篇个案报道中肺LELC患者使用程序性死亡因子-1(Programmed death-1,PD-1)/PD-L1抑制剂疗效较好,今后这可能成为肺LELC治疗中新的选择。因此,肺LELC仍存在许多未知值得深入探讨。目的1.分析肺LELC患者的临床病理学特征以期提高对该疾病认识;2.探讨晚期肺LELC患者一线优选姑息性化疗方案;3.探索肺LELC预后相关因素以改善其生存预后。方法本研究收集2013年1月1日到2019年5月31日于广州医科大学附属第一医院确诊为肺LELC且符合纳入标准的患者共274例,收集本组患者临床数据及随访资料,分析患者临床特点(年龄、性别、吸烟状态、首发症状)、影像学特点、病理特征、分子生物学表达(包括EGFR,ALK,ROS1,KRAS,PD-L1)、治疗方法及生存指标包括无疾病进展生存期(Progression-free survival,PFS)/无病生存期(Disease-free survival,DFS)、总生存期(Overall survival,OS)。并通过卡方检验或Fisher’s确切概率法分析PD-L1表达与各临床特点间关系;比较晚期和不可手术期患者一线化疗不同方案组间的临床疗效及生存预后差异;运用Kaplan Meier和Log-Rank方法及COX回归模型探索各临床指标与生存预后间的关系。结果1.274例原发性肺LELC患者中来自我国南方地区占99.6%,尤以广东地区多见(90.2%);患者中位年龄55岁(24-89岁),小于60岁患者占64.6%,男女比1:1.2,且多为非吸烟者(75.5%)。临床症状主要为咳嗽伴或不伴咳痰(63.5%)或体检发现肺部病灶(25.2%)等。影像学上肿瘤中位直径4.6cm(0.5-11.4cm),肿瘤直径多≥3.5cm(69.3%)。晚期患者以中央型肺癌多见(53.2%vs.46.8%,P<0.0001),早期以周围型肺癌为主(70.3%vs.29.7%,P<0.0001),且中央型肺癌直径较周围型肺癌更大(5.2cm vs.4.0cm,P<0.001)。2.274例患者EB病毒编码小核RNA(EBV encoded small RNA,EBER)均表达阳性,表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突变率仅4.7%,鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)突变率1.5%,而间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(Proto-oncogene-1 tyrosine kinase,ROS1)和BRAF均为野生型。34例(70.8%/48)患者的肿瘤细胞PD-L1表达阳性,其中22例(45.8%/48)呈现高表达(≥50%);39例(81.3%/48)患者的肿瘤间质淋巴细胞PD-L1表达阳性,其中仅2例(4.2%/48)呈现高表达(≥50%)。PD-L1表达阳性患者中,肿瘤以周围型肺癌的患者多见(64.7%vs.35.3%,P=0.006),PD-L1高表达(≥50%)患者的肿瘤间质淋巴细胞中PD-L1表达也多表达阳性(95.5%vs.4.5%,P=0.042)。3.本研究中位随访时间17.3月(1.1-94.7个月),所有患者1年、2年生存率分别为97%,95%。早期患者1年和2年无病生存(Disease-free survival,DFS)率分别为91%和83%;而晚期和不可手术期患者的中位PFS为12.5月,0.5年、1年及2年PFS率分别为73%、49%和20%。95例晚期患者一线使用姑息性化疗方案包括吉西他滨联合铂剂(GP,n=39)、紫杉醇联合铂剂(TP,n=32)及培美曲塞联合铂剂(AP,n=24)。三组患者总体客观缓解率(Object response rate,ORR)和疾病控制率(Disease control rate,DCR)分别为32.6%和64.2%,其中GP组的DCR较TP及AP组高(87.2%vs.81.3%vs.45.8%,P=0.001),而三组间ORR比较无统计学差异(41%vs.34.4%vs.16.7%,P=0.130)。GP组的中位PFS较TP组及AP组长(13.9月vs.11.0月vs.8.2月,P=0.020)。4.在早期和可手术期患者中,单因素分析发现肿瘤侵犯淋巴结越少(P=0.013)、TNM分期越早(P<0.001)、辅助化疗周期≥4程(P=0.029)及未接受新辅助治疗(P<0.001)与更长的DFS有关,而多因素分析中肿瘤分期(P<0.001)、辅助化疗周期≥4程(P<0.001)、是否接受新辅助治疗(P<0.001)为DFS的独立预后因素。在晚期和不可手术分期患者中,单因素分析发现肿瘤发生远处转移(P=0.049)、体力状态(Performance status,PS)评分(P=0.043)、一线治疗方案(P=0.020)、联合放疗(P=0.004)与PFS有关,而多因素分析中仅联合放疗(P=0.014)为PFS的独立预后因素。结论1.肺LELC是NSCLC中的特殊亚型,有明显的地域和人种差别,与EBV密切相关,多见于年轻非吸烟的亚洲患者,临床特点无明显特异性。2.肺LELC中常见驱动基因突变率低,但PD-L1表达较其他类型NSCLC更高。3.肺LELC患者中早期以外科手术切除为主;晚期以放化疗等综合治疗为主,一线化疗方案优选吉西他滨联合铂剂。4.肺LELC患者预后较好,肿瘤分期、辅助化疗的周期、是否接受新辅助治疗为早期患者DFS的独立预后因素,一线联合放疗为晚期患者PFS的独立预后因素。