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精神分裂症(Schizophrenia)是人类最常见的精神类疾病之一,也是一种由遗传与环境共同作用所致的复杂精神疾病。表观遗传学修饰被认为是介导遗传与环境相互作用的重要调控机制。长非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是表观遗传学调控的重要手段之一,有研究报道精神类疾病中存在lncRNA的表达异常,并参与神经发育和神经突触可塑性调节,但是在精神分裂症中发病过程中起到的分子机制研究还不清楚。本研究以4对单发精神分裂症和4对健康对照同卵双生子为研究对象,通过对其外周血RNA的全转录组测序和生物信息学统计分析,发现了双生子对个体间差异表达的2个lncRNA。通过对这2个lncRNA及其表达相关(|R|>0.7)的877个mRNA的共表达网络分析,我们发现了 2个lncRNA(AC006129.1和RP5-998N21.4)都处于共表达网络的关键结点。为筛选上述2个lncRNA的靶基因,我们对这2个lncRNA表达相关的877个mRNA分析发现有9个mRNA为已报道的精神分裂症相关基因;另外我们又将表达差异的1873个mRNA和上述877个mRNA交集的120个mRNA中与这2个lncRNA相关性最高和表达差异最大的4个mRNA也作为其候选靶基因,进行接下来的细胞水平的相关性验证。通过HEK293T和N2a细胞中过表达这两个lncRNA,对其潜在的13个靶基因mRNA的表达定量分析发现,在两种细胞系中,lncRNAAC006129.1的过表达均可显著增加内源性SOCS3和CXCL5基因的mRNA表达。我们从生物信息学预测和Westerm blot实验进一步证实了该lncRNA无编码蛋白质的潜能。我们对散发病例对照外周血样本的lncRNAAC006129.1的表达定量结果显示,该lncRNA在病例样本中显著增加。我们采用腺相关病毒(AAV)包装lncRNA AC006129.1表达载体并定位注射小鼠脑部的腹侧海马区(vHip)、内侧前额叶皮层(mPFC)和黑质(Snr),行为学检测显示小鼠vHip区过表达lncRNAAC006129.1后社交趋避、Y迷宫和PPI结果有显著性改变;而mPFC区过表达该lncRNA出现社交趋避和PPI显著改变,但在Snr区均未见显著改变。本项研究发现疾病相关lncRNAAC006129.1过表达的小鼠出现不同程度的学习记忆、社交障碍和门控系统障碍,表明lncRNA介导的基因表达异常参与了精神分裂症发生和发展。