背景:近年来,2型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）已成为全球最具有挑战性的公共卫生问题之一,患病率达10.5%,并且糖尿病患者心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）死亡风险是非糖尿病人群的2倍以上。在T2D患者中,由药物相互作用（如降糖药二甲双胍）或营养不良而导致的维生素B12缺乏症常见,并且与非糖尿病人群相比,糖尿病人群也更易发生叶酸缺乏。目前关于T2D患者的血清叶酸及维生素B12水平与死亡风险的关联研究较少且结论不一致,并且这些研究在研究设计、样本来源、混杂因素控制等方面存在一定的局限性。目的:本研究基于美国国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES）,探讨T2D患者中血清叶酸和维生素B12水平与CVD死亡风险的前瞻性关联,为叶酸及维生素B12的营养状况对T2D患者过早死亡风险的影响提供数据支持。方法:本研究基于NHANESⅢ（1988-1994）和NHANES（1999-2014）数据库,排除基线有妊娠、癌症的研究对象后,根据美国糖尿病协会制定的糖尿病诊断标准最终纳入8067例T2D患者。研究对象的死因信息通过链接美国国家死亡指数数据库获得。本研究分别依据血清叶酸、维生素B12水平的四分位数将研究对象分为四组,在校正人口统计学、膳食和生活方式、糖尿病患病时长、糖化血红蛋白水平等潜在混杂因素后,利用广义线性模型探索血清叶酸和维生素B12水平与心血管代谢相关指标的相关性;使用限制性立方样条函数评估血清叶酸和维生素B12水平与CVD死亡风险的剂量-反应关系;运用Cox比例风险回归模型计算风险比（hazard ratio,HR）和95%置信区间（confidence interval,CI）。结果:1.在T2D患者中,血清叶酸水平与高密度脂蛋白胆固醇、肾小球滤过率显著正相关,与同型半胱氨酸、C-反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平显著负相关;血清维生素B12水平与糖化血红蛋白、空腹血糖、C-反应蛋白、肝功能损伤指标显著正相关,与同型半胱氨酸水平显著负相关。2.本研究人群中,血清叶酸水平的中位数（四分位间距）为34.5 nmol/L（IQR,21.4～52.3 nmol/L）,经过72031人年的随访,记录到799例CVD死亡。经多变量调整后,血清叶酸水平与T2D患者CVD死亡风险之间存在非线性剂量-反应关系（P-nonlinearity=0.04）。与血清叶酸水平处于第二分位（21.4～34.5 nmol/L）的研究对象相比,血清叶酸水平处于第一分位（＜21.4 nmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为1.34（95%CI:1.02,1.77）,第三分位（34.5～52.3 nmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为0.95（95%CI:0.67,1.35）,第四分位（≥52.3 nmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为1.09（95%CI:0.82,1.46）。3.本研究人群中,血清维生素B12水平的中位数（四分位间距）411.7 pmol/L（IQR,303.5～568.2 pmol/L）,经过43855人年的随访,记录到467例CVD死亡。经多变量调整后,血清维生素B12水平与T2D患者CVD死亡风险之间存在非线性剂量-反应关系（P-nonlinearity=0.04）。与血清维生素B12水平处于第二分位（303.5～411.7 pmol/L）的研究对象相比,第一分位（＜303.5 pmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为1.81（95%CI:1.18,2.78）,第三分位（411.7～568.2 pmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为1.49（95%CI:0.99,2.26）,第四分位（≥568.2 pmol/L）研究对象的CVD死亡风险比为2.14（95%CI:1.46,3.15）。结论:在具有全国代表性的美国成年T2D患者中,血清叶酸及维生素B12水平与CVD死亡风险存在非线性剂量-反应关系。血清维生素B12水平过低或过高以及叶酸水平过低均与T2D患者CVD死亡风险升高显著相关。