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骨骼肌离子通道病（skeletal muscle channelopathies,SMCs）是由编码骨骼肌细胞膜电压门控氯、钙、钠及钾离子通道的基因突变所导致的一组具有临床和遗传异质性的疾病。依据肌细胞膜兴奋性的高低、临床表现特点,分为非萎缩性肌强直（Non-dystrophic myotonias,NDMs）和原发性周期性麻痹（Primary periodic paralyses,PPPs）。NDMs是一组以肌强直为特征的骨骼肌离子通道病,肌强直是指自愿或诱发肌肉收缩后松弛延迟,主要临床表现:肌肉僵硬、肌容过饱满（运动员体魄）,可伴肌无力（持续/周期性发作）、肌痛,多于儿童或青少年起病。NDMs临床表型几乎仅涉及骨骼肌,迄今为止尚未明确描述相关的肌肉外累及,因其缺少肌肉萎缩及多系统受累等特征不同于强直性肌营养不良。根据临床特点及突变基因,NDMs可分为先天性肌强直（myotonia congenita,MC）、先天性副肌强直（paramyotonia congenita,PMC）和钠通道肌强直（sodium channel myotonia,SCM）,由CLCN1或SCN4A基因突变引起。PPPs是以反复发作弛缓性瘫痪为特征的一组骨骼肌离子通道病,肌无力可持续数小时、数天至数周,可伴心律失常、心源性猝死,发作时可伴有血清钾水平的异常,发作间歇期基本或完全正常,部分患者反复发作后可发展为永久性肌无力。根据发作期血钾水平可以分为低钾型周期性麻痹（Hypokalaemic periodic paralysis,Hypo PP）、高钾型周期性麻痹（Hyperkalaemic periodic paralysis,Hyper PP）、正常血钾型周期性麻痹（normokalaemic periodic paralysis,normo PP）。Andersen-Tawil综合征（Andersen-Tawil syndrome,ATS）也属于PPPs的类型之一,主要表现为发作性肌无力、心律失常、颅面手足畸形,肌无力发作时可伴血钾降低、正常或升高。PPPs由SCN4A、CACNA1S、KCNJ2或KCNJ5基因突变引起。电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channel,NaV）是可兴奋细胞兴奋的结构基础,人类NaV有9种不同的亚型（NaV1.1～NaV1.9）,NaV1.4是一种跨膜糖蛋白,主要表达在骨骼肌并参与肌细胞收缩。NaV1.4由SCN4A基因编码a亚基和SCN1B基因编码辅助β亚基通过非共价键结合组成,α亚基为核心亚基。SCN4A突变导致一组骨骼肌NaV1.4通道病,包括发作性肌无力（Hyper PP、normo PP、Hypo PP 2型和先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome,CMS））和肌强直（PMC和SCM）,呈现高度临床异质性。Hyper PP、normo PP可与PMC叠加发作。SMCs具有显著临床与遗传异质性,本研究回顾性分析2010.6-2020.12月在河北医科大学第三医院神经肌肉科住院诊治,主要临床表现为发作性肌无力或肌强直,基因诊断明确的SMCs患者,包括NDM 20例、PPP 8例、骨骼肌NaV1.4通道病9例,探讨中国人各型SMCs的临床特征、病理及相关基因突变特点。第一部分非萎缩性肌强直临床、病理与基因分析目的:探讨NDM的临床特征、骨骼肌病理改变和基因突变特点。方法:回顾性分析20例NDM患者临床、实验室检查、电生理（神经、心脏）特点,活检骨骼肌病理分析,二代测序基因突变分析及家系验证,治疗和随访。结果:20例NDM患者（来自18个家系）包括MC 17例、PMC 3例。MC与PMC患者部分临床表现相似:主要表现为肌肉僵硬肥大,握拳伸开困难,叩击可见肌球,寒冷加重肌强直及反复活动后肌强直减轻（“加温”现象）。PMC患者颜面肌僵硬、眼睑闭合性肌强直及冷敏感性更为常见,可伴永久性肌无力。20例NDM中9例MC、2例PMC患者心脏受累,心电图或动态心电图示心律失常或传导阻滞,其中6例患者诉心悸、胸闷、胸痛等不适,1例患者父亲心源性猝死。肌酸激酶正常或轻度升高。肌电图均可见肌强直电位,其中7例MC患者伴轻度肌病电位,PMC患者不伴肌病电位。MC与PMC患者活检骨骼肌病理无差异,多数为肌纤维类型分布异常或选择性肌纤维萎缩。17例MC患者共发现19种CLCN1突变位点,其中c.1277C>A（p.T426N）、c.795T>G（p.D265E）为新发突变,3例PMC患者发现2种SCN4A基因突变位点。给予患者美西律和/或卡马西平口服治疗,肌强直症状均部分改善。结论:NDMs是一组以肌强直为特征,由CLCN1或SCN4A基因突变引起的遗传性骨骼肌离子通道病,主要包括MC、PMC。MC与PMC部分临床症状、体征相似,PMC多见颜面肌强直及眼睑闭合性肌强直,可伴持续性肌无力。NDM骨骼肌病理改变缺少特异性。本研究发现MC、PMC可伴有心律失常或传导阻滞,严重病例发生心源性猝死,NDM伴心脏受累临床表现值得重视,应定期进行心脏评估。钠通道阻断剂（美西律、卡马西平）部分缓解肌强直症状。第二部分原发性周期性麻痹临床、病理与基因分析目的:探讨PPP的临床特征、骨骼肌病理改变和基因突变特点。方法:回顾性分析8例PPP患者临床表现、相关实验室检查结果及心电图、神经电生理特征,活检骨骼肌病理分析,二代测序基因突变分析及家系验证,治疗和随访。结果:8例PPP患者（来自7个家系）确诊:Hypo PP 1型1例（CACNA1S,1/8）、Hypo PP 2型2例（来自同一家系,SCN4A,2/8）、normo PP 3例（其中合并PMC 2例,SCN4A,3/8）、Hyper PP 1例（合并PMC,SCN4A,1/8）、ATS 1例（KCNJ2,1/8）;8例患者基本临床表型均符合PPP:发作性肌无力,伴或不伴血清钾的异常;其中Hyper PP及2例normo PP患者偶伴有握拳松开费力,肌电图提示肌强直电位伴或不伴肌病电位,考虑合并PMC;ATS患者伴有室性心律失常及颅面手足畸形的临床特点,肌电图提示肌病电位。ATS及1例normo PP合并PMC患者伴随病情进展表现为持续性肌无力,骨骼肌病理均可见管聚集现象。基因分析:8例临床表型相似的PPP分别由致病基因CACNA1S（R1242S）、SCN4A（R675Q/W、T704M、I693T）、KCNJ2（R218Q）突变导致,其中CACNA1S（R1242S）为新发突变。急性发作期管理及慢性预防治疗可减少肌无力发作时间及发作频率。结论:PPPs由编码骨骼肌膜通道蛋白的多个基因（CACNA1S、SCN4A、KCNJ2、KCNJ5）突变导致引起的一组常染色体显性遗传骨骼肌离子通道病,具有高度的临床及遗传异质性。基本临床表型相似,依据发作时血钾浓度分为Hypo PP、Hyper PP、normo PP,ATS血钾浓度高低不一,特征性颅面手足畸形、严重室性心律失常有别于其他类型的PPP。伴持续性肌无力PPP患者骨骼肌活检常出现管聚集。致病基因分析是获得确诊的重要方法,为遗传咨询提供依据。治疗上积极纠正血钾水平,避免诱发因素。第三部分骨骼肌NaV1.4通道病临床与遗传异质性研究目的:探讨骨骼肌NaV1.4通道病的临床特征和SCN4A基因突变特点。方法:回顾性分析9例骨骼肌NaV1.4通道病患者临床、实验室检查、神经电生理特点,二代测序基因突变分析及家系验证。结果:9例骨骼肌NaV1.4通道病患者（来自8个家系）包括Hypo PP2型2例（来自同一家系,2/9）、normo PP 1例（1/9）、normo PP合并PMC 2例（2/9）、Hyper PP合并PMC 1例（1/9）和PMC 3例（3/9）。Hyper PP合并PMC家系内存在Hyper PP、PMC及Hyper PP合并PMC三种临床表型,家系内具有显著临床异质性。9例骨骼肌Nav1.4通道病患者携带6种SCN4A基因突变位点（R675Q、R675W、T704M、L689F、I693T、V1293I）,其中T704M、L689F突变均分别出现在2个家系中。结论:骨骼肌NaV1.4通道病是由SCN4A基因突变导致的一组发作性肌无力和/或肌强直为临床特点的离子通道谱系疾病,具有显著临床异质性,同一家系内临床表型也可不同。显著的临床异质性源于SCN4A基因编码的NaV1.4通道复杂的结构域及其功能,不同SCN4A基因突变位点导致NaV1.4通道功能增强或缺陷,骨骼肌兴奋性异常,呈现不同临床表型。