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目的:糖尿病心肌病时KCNE2表达降低,同时KCNE2敲基因小鼠发生心功能损伤,然而与KCNE2缺乏相关的糖尿病心肌病发病机制尚不清楚。本课题旨在探究KCNE2在糖尿病心肌病调控中的作用和机制,并探讨通过调控KCNE2表达为糖尿病心肌病的治疗提供可能。方法:本实验通过在新生大鼠乳鼠原代心肌细胞中加入棕榈酸钠(PA,0.4mM)模拟Ⅱ型糖尿病心肌病的细胞模型和高脂饲料喂养加上小剂量链脲佐菌素(STZ)注射的方法建立Ⅱ型糖尿病心肌病小鼠模型,通过检测内质网应激(ER stress)蛋白-HSPA5和CHOP的表达水平来测定ER stress,并且通过检测凋亡蛋白cleaved-caspase3的表达水平和TUNEL法来检测凋亡。在乳鼠心肌细胞和小鼠心脏中,KCNE2的表达分别通过转染携带KCNE2的腺病毒和AAV鼠尾静脉注射来调控。结果:(1)PA刺激乳鼠心肌细胞,PA的表达量在0.1-0.4mM浓度范围内呈浓度依赖性下降,且在Ⅱ型糖尿病心肌病和db/db敲除小鼠的心脏组织中,KCNE2的表达量均降低,且具有显著性差异;(2)0.4mM PA刺激心肌细胞,HSPA5和CHOP蛋白的表达量显著性增加,内质网应激增加。此外,凋亡蛋白cleaved-caspase3表达量增加和TUNEL染色结果均显示凋亡增多(P<0.01);(3)MAPK级联,包括ERK、JNK和P38,在PA刺激的NRCMs中被激活,参与内质网应激诱导的细胞凋亡;(4)乳鼠心肌细胞中,KCNE2过表达抑制了PA刺激引起的内质网应激和凋亡,此外,KCNE2过表达极大地抑制了MAPK通路的激活;(5)高脂喂养小鼠超声心动图检测结果显示其心功能受损:左室收缩末期内径(LVIDs)、左室舒张末期内径(LVIDd)增加,射血分数(EF)和缩短分数(FS)降低;AAV-KCNE2注射使LVIDs降低、EF和FS增加进而心功能增强,且结果均具有显著性差异;(6)高脂喂养小鼠心脏组织中内质网应激和凋亡增加,AAV-KCNE2治疗可以减弱内质网应激和凋亡。结论:(1)PA刺激的乳鼠心肌细胞和不同糖尿病心肌病模型的小鼠中,KCNE2的表达均下调;(2)PA刺激的乳鼠心肌细胞和高脂喂养诱导的Ⅱ型糖尿病模型中,内质网应激增加,凋亡增加;MAPK通路通过PA刺激和高脂喂养被激活,进而调控内质网应激和凋亡;(3)KCNE2过表达抑制了PA诱导的内质网应激和凋亡,同时抑制了MAPK通路的激活;(4)KCNE2过表达抑制了高脂喂养诱导的糖尿病心肌病所产生的内质网应激和凋亡,从而改善了心脏功能。