可生物降解的长效载药超声造影剂的研究

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超声造影剂是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂。直径一般为2-8μm,可以通过肺循环。通常将生物可降解高分子材料作为超声造影剂的外壳。生物可降解高分子材料是一类可以在生物体内通过简单的化学反应或酶催化反应而降解的聚合物材料。这类材料的降解产物为无毒无害的单体,这些单体可被生物体吸收也可参与人体的新陈代谢生成CO2和H2O最终排出体外,对人体无毒无害。生物可降解高分子材料因其具有良好的生物相容性和高降解性能,生理毒性小,降解速度和物理化学性质可以调节等优点,已成为生物医学领域的研究热点。基于丙交酯、乙交酯和聚乙二醇的三嵌段共聚物PLGE(PLGA-PEG-PLGA)由于具有亲水的PEG链段,可以加快降解的速度。采用PLGE作为药物载体,对药物进行包埋,可实现药物的靶向和控制释放。本文采用共聚法合成了PLGE共聚物。利用凝胶渗透色谱(GPC)、核磁共振波谱仪(H1NMR)对PLGE进行表征。采用溶剂挥发法(O/W)制备包封罗丹明的PLGE多孔微球,采用双乳液溶剂挥发法(W/O/W)制备包封尿激酶的PLGE多孔微球。利用扫描电子显微镜(SEM)对载药微球表面形貌进行表征。利用紫外可见分光光度仪测定药物浓度,进而计算载药率和药物的包封率。系统的研究了制备方法、外水相加入步数、药物浓度、乙醇体积、溶剂种类、PEG链段长度对罗丹明微球表面形貌、载药率、药物包封率的影响。研究了聚合物分子量、有机溶剂体积、内水相体积、乙醇体积、PVA浓度对尿激酶微球表面形貌的影响。对包封罗丹明微球的超声药物释放行为和降解行为进行了研究。研究结果表明,制备条件对于包封罗丹明微球的影响如下,双乳液溶剂挥发法制备的罗丹明微球较容易破裂,且产率较低从而导致药物包封率较低;药物浓度的影响,增加药量可使微球的尺寸增大,并且随着药量的增加,载药率增大;溶剂种类的影响,用甲苯作溶剂明显提高了载药率和药物包封率;外水相加入步数的影响,两步法比一步法的微球尺寸更小,但两步法微球更容易破裂,载药率和药物包封率两种方法相差不大;乙醇体积的影响,随着乙醇体积的增大微球的尺寸逐渐变小,当乙醇体积增大到1ml的时候微球比较容易破裂;聚合物的影响,随着PEG链段的增大微球尺寸,孔径及药物包封率不断增大。制备条件对于包封尿激酶微球形貌的影响如下,聚合物分子量的影响,聚合物分子量增大,微球尺寸增大;二氯甲烷体积的影响,随着二氯甲烷体积的增大,微球的尺寸逐渐减小,二氯甲烷体积增大到一定程度样品就不成为球形;内水相体积的影响,随着内水相体积的增大,微球尺寸不断增大;乙醇体积的影响,随着乙醇体积的增大,微球孔径成变小趋势,并且微球表面趋于平滑;PVA浓度的影响,PVA浓度对微球尺寸的影响不大。超声药物释放结果表明,三种样品没有明显的超声效果。分析原因,罗丹明B药物并不是包埋在PLGE微球内部,而是均匀的分散在PLGE聚合物的外壳中。降解实验结果表明,微球的降解首先是从微球表面开始的。微球表面的孔渐渐消失。然后经过降解微球不成球形,并且尺寸在逐渐变小。PEG链段增长可加快降解速度。
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