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目的:观察绿原酸-栀子苷对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的影响,并基于肠肝轴探讨绿原酸-栀子苷防治NASH的作用机制。方法:将30只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常组、模型组、绿原酸-栀子苷组、盐酸吡格列酮组和培菲康组。模型组、绿原酸-栀子苷组、盐酸吡格列酮组和培菲康组大鼠给予高脂饮食16周,建立大鼠NASH模型。各药物组在造模的第9周开始给予相应药物,总共8周。治疗结束后,通过生化法检测肝脏甘油三酯(TG)和总胆固醇(T-CHO)含量,天冬氨酸氨基转移酶(AST)活力。通过HE染色观察肝组织和肠组织形态学变化。ELISA法检测肝组织中白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平和肠组织分泌型免疫球蛋白(sIgA)、血浆D-乳酸的表达水平。终点显色法检测血浆内毒素(LPS)含量。通过DNA扩增和高通量测序观察肠道微生物组成的变化。通过Western blotting检测toll样受体4(TLR4)-核转录因子NF-κBp65信号通路相关蛋白(TLR4、磷酸化NF-κB p65(p-NF-κB p65)、核转录因子激活蛋白-1(AP-1)、髓样分化因子88(MyD88))的表达水平。结果:与正常组比较,模型组肝组织病理切片显示肝小叶中有大量脂肪变性、肝细胞肿胀、气球样变和弥散的炎症细胞浸润。表现出典型的NASH组织学特征。NAS积分>5分,提示NASH大鼠模型建立成功。与模型组比较,绿原酸-栀子苷组肝细胞脂肪变性减少、气球样变改善、炎症浸润明显减轻。与模型组比较,盐酸吡格列酮组和培菲康组肝细胞脂肪变性、气球样变和炎症细胞浸润改善。与正常组比较,模型组回肠黏膜肠上皮细胞少许脱落,肠黏膜屏障受损。经过绿原酸-栀子苷治疗后,绿原酸-栀子苷组肠黏膜上皮细胞无明显脱落,回肠黏膜结构完整。与正常组比较,模型组大鼠脂肪重量、肝湿重、肝指数,肝脏TG、T-CHO含量,血浆LPS、D-乳酸含量,AST活力,肝组织IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平均有不同程度升高,肠组织sIgA水平显著下降。经过治疗后,绿原酸-栀子苷组大鼠脂肪重量、肝湿重、肝指数,肝脏TG、T-CHO含量,血浆LPS、D-乳酸含量,血浆AST活力,肝组织IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平均有不同程度的下降,肠组织sIgA水平显著提高。与正常组比较,模型组大鼠肠道菌群变形菌门的丰度显著上升,经过治疗后,绿原酸-栀子苷组大鼠肠道菌群变形菌门的丰度显著下降。与正常组比较,模型组肝脏TLR4,AP-1,MyD88和p-NF-κB p65的表达均有不同程度的增加。经过治疗后,绿原酸-梔子苷组肝脏TLR4,AP-1,MyD88和p-NF-κBp65的表达有不同程度降低。结论:研究发现,绿原酸-栀子苷可以改善大鼠肠黏膜组织结构,维持肠黏膜屏障的完整性,降低肠道变形菌门的丰度,纠正肠道菌群紊乱,以减少内源性LPS的产生,从而显著降低血浆LPS水平。降低的LPS水平通过LPS-TLR4信号通路显著降低肝组织IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达。提示绿原酸-梔子苷治疗NASH的作用机制与调节肠肝轴、改善肠黏膜屏障、减少内源性LPS产生、降低炎症因子表达有关。