【摘 要】
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目的:探讨STING-IRF3信号通路在咪喹莫特诱导银屑病皮肤损伤的糖尿病小鼠中的作用以及在棕榈酸（palmitic acid,PA）与咪喹莫特共诱导人角质形成（human keratinocytes,HaCat）细胞炎症中发挥的作用。方法:1.动物实验:（1）咪喹莫特诱导小鼠银屑病皮肤损伤的模型:24只8周龄无特殊病原菌（SPF）级雄性糖尿病纯合子（db/db）及其野生型（wt/wt）小鼠,基础
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目的:探讨STING-IRF3信号通路在咪喹莫特诱导银屑病皮肤损伤的糖尿病小鼠中的作用以及在棕榈酸（palmitic acid,PA）与咪喹莫特共诱导人角质形成（human keratinocytes,HaCat）细胞炎症中发挥的作用。方法:1.动物实验:（1）咪喹莫特诱导小鼠银屑病皮肤损伤的模型:24只8周龄无特殊病原菌（SPF）级雄性糖尿病纯合子（db/db）及其野生型（wt/wt）小鼠,基础饲料适应性喂养1周后随机分为四组。A组（野生型+凡士林）,B组（野生型+咪喹莫特）,C组（糖尿病+凡士林）,D组（糖尿病+咪喹莫特）,每组均6只;各组不禁食不禁水开始给予相应药物干预。麻醉小鼠剔除背部毛发,裸露背部皮肤面积3cm*4cm;其中B、D两组小鼠将咪喹莫特乳膏（imiquimod cream,IMQ）（62.5mg/只）均匀涂抹于小鼠背部连续涂抹7天,A、C两组涂抹同等剂量的凡士林软膏,连续涂抹7天,同时进行拍摄记录肉眼观察形态变化。涂抹期间每天进行银屑病皮损面积和严重度指数（psoriasis area and severity index,PASI）评分,7天后脱颈处死剪取小鼠背部皮肤组织并给予相应保存。（2）皮肤病理形态学观察:部分背部皮肤固定组织石蜡包埋并进行HE染色,观察皮肤表皮细胞层数和炎细胞浸润数目等形态学变化及炎症改变情况。（3）免疫组织化学染色:小部分背部皮肤组织固定石蜡包埋切片并进行免疫组织化学染色,检测皮肤组织STING蛋白表达水平。2.细胞实验:（1）将体外培养的HaCat细胞,进行传代后分成4组:A组:只用培养液处理细胞作为对照组;B组:用含1mg/Ml的咪喹莫特培养液处理细胞;C组:用含200umol/L的PA培养液处理细胞;D组:用含咪喹莫特1mgl/ML+200umol/L棕榈酸培养液处理细胞,4组细胞分别培养6小时候进行下一步实验。（2）Western blot实验:对以上4组细胞分别培养后收集细胞蛋白,以免疫印迹检测STING、IRF3、P-IRF3等目的蛋白的表达水平。结果:1.动物实验模型:（1）皮肤肉眼观察:B组较A组小鼠背部皮肤出现明显红斑、脱屑、皮肤增厚等症状,银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分明显升高（P<0.05）;D组较C组小鼠背部皮肤出现明显红斑、脱屑、皮肤增厚等症状,PASI评分明显升高（P<0.05）;D组较B组小鼠背部皮肤出现明显红斑、脱屑、皮肤增厚等症状,PASI评分升高（P<0.05）。（2）皮肤组织HE染色结果显示:B组较A组小鼠背部皮肤组织明显增厚,细胞层数明显增加,角化层明显增多,炎细胞浸润明显（P<0.05）;D组较C组小鼠背部皮肤组织明显增厚,细胞层数明显增加,角化层明显增多,炎细胞浸润明显（P<0.05）;D组较B组小鼠背部皮肤组织明显增厚,细胞层数明显增加,角化层明显增多,炎细胞浸润更明显（P<0.05）。（3）皮肤组织免疫组化染色显示:B组较A组小鼠背部皮肤STING蛋白相对表达增高（P<0.05）;D组较C组小鼠背部皮肤STING蛋白相对表达增高（P<0.05）;D组较B组小鼠背部皮肤STING蛋白相对表达增高（P<0.05）。1.细胞实验:（1）western blot检测显示:在干预6h后C组细胞STING、IRF3以及磷酸化IRF3蛋白表达水平较A组明显升高（P<0.05）;D组细胞STING、P-IRF3蛋白水平较A组明显升高（P<0.05）;D组细胞STING、P-IRF3蛋白水平较C组明显升高（P<0.05）。结论:（1）与非肥胖糖尿病表型小鼠相比较,肥胖糖尿病小鼠在咪喹莫特诱导产生的银屑病皮肤改变更严重。（2）与非肥胖糖尿病表型小鼠相比较,肥胖糖尿病小鼠在咪喹莫特诱导产生银屑病皮损组织中STING蛋白表达明显增高。（3）咪喹莫特联合棕榈酸诱导人角质形成细胞STING、IRF3、P-IRF3表达量明显增高。（4）STING-IRF3信号通路可能对糖尿病合并银屑病炎症反应发挥一定作用。
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