1型糖尿病锌转运体8自身抗体与HLA-DR-DQ及lFlH1基因多态性的关联

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第一部分湖南汉族经典1型糖尿病HLA-DR-DQ基因多态性分析目的:系统探讨湖南汉族经典1型糖尿病(T1DM)易感性与保护性HLA-DR-DQ基因型与单体型。方法:采用聚合酶链反应直接测序法(PCR-SBT)对558例经典T1DM和930例正常对照的HLA-DRB1.DQA1与DQB1位点进行基因分型,通过PHASE软件进行单体型构建。病例组与对照组的基因频率比较采用卡方检验。结果:①9种DR与DQ等位基因在T1DM中的频率显著增高,相对风险最高的前3种为:DRB1*0301(21.37%vs.5.78%,OR=4.43,注:患者组vs.对照组,Pc<0.001,以下同)、DRB1*0401(2.25%vs.0.60%,OR=3.84).DQB1*0201(23.46%vs.7.4%,OR=3.84);16种等位基因在T1DM中的频率显著减低,保护性最强的前3种分别为:DRB1*1301(0.41%vs.2.45%,OR=0.16).DRB1*0406(0.51%vs.2.92%,OR=0.17).DQB1*0602(1.03%vs.4.79%,OR=0.21).②13种DR与DQ基因型在T1DM中的频率显著增加,相对风险最高的前3种基因型为:DQA1*03/03(39.76%vs.1.81%,OR=35.83).DQA1*03/05(21.67%vs.1.03%,OR=26.49).DRB1*0405/0701(1.84%va.0.12%,OR=15.71);7种基因型在T1DM中的频率显著减低,保护性最强的前3种为:DRB1*0803/0803(0.61%vs.5.13%,OR=0.11).DQA1*0102/0102(0.60%vs.3.88%,OR=0.15)与DQA1*010X/0102(010X=0101或0104;0.80%vs.4.91%,OR=0.16)。③19种DR-DQ单体型在T1DM中的频率显著增加,相对风险最高的前3种为:DRB1*0901-DQA1*03(30.73%vs.0.22%,OR=203.07).DRB1*0301-DQA1*03(6.19%vs.0.07%,OR=90.77). DQA1*03-DQB1*0201(3.52%vs.0.07%,OR=51.82);22种DR-DQ单体型在T1DM中的频率显著减低,保护性最强的前3种为:DRB1*0803-DQA1*03-DQB1*0601(0.12%vs.3.95%,OR=0.03). DRB1*0901一DQA1*0102(0.11%vs.1.96%,OR=0.06).DQA1*03-DQB1*0601(0.325vs.4.57%,OR=0.07).④本研究人群(中国人)与高加索人、日本人及韩国人比,四个种族共有的等位基因为易感性的DQB1*0303与DRB1*0405,保护性的DQB1*0301,DQB1*0601与DQB1*0602.1种保护性等位基因(DQB1*0502).4种易感单体型(DRB1*0301-DQB1*0303. DRB1*0301-DQA1*03-DQB1*020.DRB1*0301-DQA1*03一DQB1*0303与DRB1*0901-DQA1*05-DQB1*0201)与3种保护性单体型(DRB1*0406-DQB1*0302.DRB1*0803-DQA1*03-DQB1*0601. DRB1*1202-DQA1*060Y-DQB1*0301)为中国汉族人群特有性的风险等位基因或单体型。结论:本研究发现中国汉族8种特有性的DR-DQ风险等位基因与单体型,HLA-DR-DQ易感基因型与单体型对TIDM的遗传效应有显著的异质性。第二部分锌转运体8自身抗体与HLA-DR-DQ基因多态性关联目的:探讨锌转运体8自身抗体(ZnT8A)与HLA-DR-DQ基因多态性的关联,以阐明ZnT8A产生的HLA遗传学基础。方法:选取422例由放射配体法检测的ZnT8A.谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)或蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)阳性的1型糖尿病(T1DM)患者,同时采用PCR-直接测序法进行患者HLA-DR-DQ基因分型。采用二元关联检验与卡方检验分析ZnT8A与HLA-DR-DQ易感基因型及单体型的关系。结果:①湖南汉族经典T1DM患者ZnT8A阳性率为36.3%(153/422),其中单一ZnT8A阳性率为6.8%(28/412),ZnT8A与GADA双阳性率为25.1%(104/415);ZnT8A与IA-2A双阳率者为18.2%(75/412);ZnT8A.GADA与IA-2A三阳性率为15%(62/412)。②ZnT8A滴度与易感基因DQA1*05(Υ2,2=0.126,P=0.012)及DQA1*03/05(Υ2=0.138,P=0.006)呈正相关,与易感基因型DQB1*0303/0303(Υ2=-0.142,P=0.006)及DRB1*0901/0901(Υ2=-0.114,P=0.029)呈负相关。③携带基因型DQA1*03/05(45.8%vs.32.7%)的T1DM患者ZnT8A阳性率分别显著高于非携带者(P<0.05);而携带基因型DQB1*0303/0303(25.0%vs.38.5%).DRB1*0901/0901(26.6%vs.39.2%)、单体型DQA1*0102-DQB1*0601(12.5%vs.37.2%)与DRB1*0901-DQA1*03(29.6%vs.41.6%)T1DM患者ZnT8A阳性率分别低于这些基因非携带者(P均<0.05)。④携带易感基因DQA1*03/060Y(75.00%vs.16.67%).DQB1*0301/0301(44.44%vs.17.14%),DRB1*1401-DQA1*010X(80.00%vs.17.12%)者单一ZnT8A阳性率显著高于非携带者(P<0.05);携带易感基因DQA1*03/05(6.98%vs.16.67%).DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303(4.88%vs.25.35%)者单一ZnT8A阳性率显著低于非携带者。结论:ZnT8的自身免疫反应与DRB1*1401-DQA1*0l0X与DRB1*0901-DQA1*03-DQB1*0303单体型有关,结果也进一步表明特异性胰岛自身抗体的产生与HLA-Ⅱ类基因相关。第三部分湖南汉族1型糖尿病IFIH1基因rs1990760多态性分析目的:分析患者IFIH1基因rs1990760多态性与湖南汉族急性起病1型糖尿病(T1DM)及成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的关系。方法:设计病例对照研究,应用TaqMan探针实时荧光PCR技术对930例湖南汉族T1DM患者、434例LADA患者与1010例正常对照的IFIH1基因rs1990760多态性进行基因分型。比较T1DM患者、LADA患者与正常对照等位基因与基因型的频率,并分析rs1990760多态性与临床表型、胰岛自身免疫及HLA-DR-DQ基因型的关系。结果:①IFIH1基因rs1990760多态性等位基因C(79.8%vs.80.7%)与T(20.2%vs.19.3%)在T1DM组与对照中频率差异无显著性。CC(63.1%vs.65.0%),CT(33.5%vs.31.3%)与TT(3.5%vs.3.7%)基因型频率分布在两组间亦无统计学意义(P均>0.05)。②等位基因C与T在LADA组与对照组频率(80.6%vs.80.7%;19.4%vs.19.3%)差异无显著性(P>0.05),CC, CT, TT基因型频率分布在两组间亦无统计学意义(P均>0.05)。③T1DM与LADA患者IFIH1基因rs1990760多态性与起病年龄、体重指数、糖化血红蛋白、胰岛功能及代谢指标等临床特征均无相关性(P均>0.05)。④T1DM患者ZnT8A、GADA与IA-2A的阳性率与滴度在rs1990760多态性CC、CT、TT基因型之间均无显著性差异(P>0.05)。⑤携带易感DQB1*0303等位基因者C等位基因的频率低于非携带者,具有边界性统计学意义(76.76%vs.81.42%,P=0.048)。IFIH1基因rs1990760多态性与HLA-DRB1、DQA1、DQB1高危或低危风险基因型无交互作用(P均>0.05)。结论:IFIH1基因SNP rs1990760多态性对湖南汉族T1DM与LADA患者无遗传易感作用,与临床特征、胰岛自身免疫及HLA-DR-DQ风险基因均无显著性关联。第四部分IFIH1基因rs1990760多态性与1型糖尿病发病风险的Meta分析目的:综合定量评价IFIH1基因rs1990760多态性与1型糖尿病(T1DM)发病风险的关系。方法:计算机检索PubMed和Web of Knowledge等数据库,检索时间截至2013年1月1日,提取IFIH1基因rs1990760多态性与T1DM易感性关系的病例-对照研究。以T1DM组与对照组人群等位基因与基因型分布的OR值及其95%CI为效应指标。在加性模型、纯合子模型、显性模型和隐性模型中采用固定或随机效应模型进行Meta分析,并进行发表偏倚评估与敏感性分析。统计分析采用Stata11.0软件。结果:①共纳入13个病例对照研究,总计19932例T1DM患者和28606例对照,其中10项研究对象为欧洲血统人群,3项研究对象为亚洲人群。②加性模型情况下, IFIH1基因rs1990760多态性等位基因A与T1DM有显著相关性[A vs.G:OR(95%CI)=1.14(1.08~1.22),P=0.000];在显性遗传模型中,AA+AG基因型与T1DM风险有显著相关性[AA+AG vs. GG:OR(95%CI)=1.25(1.16-1.34), P=0.000];在纯合子比较与隐性遗传模型中,AA基因型与T1DM风险有显著相关性[AA vs. GG:OR(95%CI)=1.36(1.26~1.47), P=0.000; AA vs. AG+GG:OR(95%CI)=1.159(1.06~1.27), P=0.001];在杂合子比较中,AG基因型与T1DM风险有显著相关性[AG vs.GG:OR(95%CI)=1.15(1.07~1.24),P=0.000].③基于人种的亚组分析显示欧洲血统人群中IFIH1基因rs1990760变异位点的等位基因与基因型在所有遗传模型中均与T1DM有显著相关性[A vs.G:OR(95%CI)=1.18(1.11~1.26),P-0.000];而在亚洲人群中rs1990760变异位点在所有遗传模型中与T1DM发病均无相关性[A vs.G:OR(95%CI)=0.97(0.86~1.08),P=0.921].④发表偏倚评估未见发表偏倚,敏感性分析提示结果比较稳定可靠。结论:IFIH1基因rs1990760多态性是欧洲血统人群T1DM患者的遗传风险变异,A等位基因携带者增加T1DM易感性,但rs1990760多态性不是亚洲人群T1DM的遗传危险因素。
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