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恶性肿瘤是现今社会威胁人类健康最严重的一类疾病,早发现、早诊断、早治疗是提高患者生存率最重要的手段。目前治疗恶性肿瘤的方法有手术、放疗、化疗和生物治疗等。近期,纳米探针引导的治疗诊断平台在医药学领域受到广泛关注,新兴的光学检测技术—表面增强拉曼散射(SERS)技术的出现,为治疗恶性肿瘤提供了一种理想的诊断治疗模型,使在一个体系中同时实现成像、化疗和光热治疗成为可能。 基于SERS成像技术的诊断治疗平台目前仍存在很多困难和挑战,其一,尽管金纳米棒具有特殊光学性质,是优良的拉曼探针基底,但是作为载药纳米粒子存在两个缺点:①表面积小限制了载药量,②载药或进入细胞后金纳米棒易于团聚,诱导最大吸收波长由近红外区移至可见区,因此降低了光热效率。其二,载药后SERS信号的稳定性有待提高。一般来讲,SERS信号的产生要经过金属纳米基底的制备,拉曼报告分子的吸附以及表面修饰等一系列步骤。但这种方法不适合介孔纳米材料的设计,因为高浓度CTAB促使拉曼报告分子从金属表面解离,导致拉曼信号消失,而且药物的装载也可能会对报告分子的特征拉曼信号产生干扰。因此应该探索一种多功能的纳米结构和一个能够产生强拉曼信号的方法。 “卵壳”(yolk/shell)型纳米粒子是一类具有特殊属性的壳核纳米结构,被认为是药物传递系统中很有实际应用前景的结构。其外层壳不仅可以增加稳定性而且增加了载药量,中空结构可以将金纳米棒与外层壳分隔开,因此信号不会受到干扰,可以得到稳定信号。本文中我们合成了一种同时具备SERS成像和光热化学复合治疗效果的新型“卵壳”型AuNR@void@mTiO2纳米载药体系。近红外激光照射探针导致金纳米棒产生热量,可以杀死癌细胞起到热疗作用,且可以促进药物释放起到化疗作用,两者的协同作用可以达到更强的治疗效果。 本工作研究内容主要分为三部分:第一,设计并合成“卵壳”结构的新型多功能纳米载药体系,完成该体系形态学和光学性能的表征。第二,以阿霉素(DOX)作为模型药物,考察了该载体的载药量和药物释放能力,同时考察了载体的稳定性,实现拉曼探针的定位成像功能与载体的载药功能的结合,完成细胞和活体SERS成像的研究。第三,借助于金纳米棒的特殊性质,应用该载药体系实现癌细胞光热-化学复合治疗效果。 本工作有三个创新点:首先,提出了一种用于载药的简便通用的SERS标记方法,先合成一个空载体,然后将报告分子连接到金棒上,继而将药物分子载入多孔二氧化钛(mTiO2)壳中,这种SERS标记方法可以产生足够强的拉曼信号,从而用于活细胞和活体成像。第二,选用mTiO2作为新的载药材料代替传统的多孔二氧化硅(mSiO2),mTiO2和mSiO2一样有很好的载药和释药能力,但mTiO2所具有的强化学惰性赋予其在生物体内更好的稳定性。第三,金棒作为SERS基底,其近红外吸收特性被开发用于监测药物释放和光热治疗,更重要的是将载药的AuNR@void@mTiO2纳米结构与MCF-7共培养并辅以激光照射可观察到明显的细胞死亡现象,这是化疗-光疗协同作用的结果。结果显示,SERS标记的纳米载药体系是极具潜力的治疗诊断模型,同时表明了其体内应用的可能性。