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背景:肺癌作为世界上危害人类健康最严重的恶性肿瘤之一,其每年的发病率和死亡率均居所有肿瘤之首。肺癌在中国男性人群中的发病率和死亡率位居所有肿瘤首位;女性中发病率居第二位,死亡率居第一位。肺癌是一种多病因疾病,其发生发展并不是由单一的环境因素或者遗传因素导致的,是二者共同作用的结果。吸烟是影响肺癌发生的最主要的危险因素,然而,吸烟引发的肺癌仅占不到20%,提示不同人群对肺癌的易感程度存在差异。为了更好的揭示遗传因素在疾病发生发展中的作用,全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）作为一种成熟的基因组遗传变异检测技术被广泛应用于探索遗传因素对复杂疾病或性状的影响。截止目前为止,全基因组关联研究共鉴定了成百上千个肿瘤相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）,其中部分位点呈现出与多种肿瘤的易感性相关。例如,5p15.33的TERT-CLPTM1L区域与肺癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌和胶质瘤等多种肿瘤的发病风险相关。这种相同位点或基因影响多种疾病表型的现象称作多效性。多效性的发现有助于鉴定肿瘤间的遗传学关联和共有的致病机制,为肿瘤临床治疗提供新的思路。此外,多效性研究可用于鉴定新的易感位点,为揭示肿瘤遗传易感机制提供新的线索。目的:系统摘录全基因组关联研究报道的肿瘤易感区域和易感位点,宏观描述肿瘤易感区域的富集情况。基于中国人群肺癌GWAS数据,探讨肺癌与其他肿瘤之间的遗传学关联。鉴定新的肺癌易感位点,并通过生物信息学方法探索其可能的遗传易感机制。方法:本研究采用病例-对照设计,共纳入13,327例肺癌病例和13,328例对照。通过系统回顾5,876篇肿瘤GWAS相关文献,收集已报道的肿瘤易感区域和易感位点。采用序列核关联检验（Sequence kernel association test,SKAT）,分析探讨其他肿瘤是否与肺癌存在遗传学关联。使用Logistic回归计算其他肿瘤易感位点在肺癌GWAS数据库中的关联结果,同时调整年龄、性别、吸烟包年（或吸烟状态）和前10个PCs等协变量。对位于已知肺癌易感区域的位点进行独立信号识别。根据年龄、性别、吸烟状态和组织病理学亚型对新鉴定的易感位点进行亚组分析,探索这些位点在不同亚组中的效应是否具有异质性。在Logistic回归分析中纳入相乘交互项探索遗传变异与吸烟之间的交互作用。为进一步阐释易感位点的生物学机制,我们基于肺组织m RNA表达数据进行表达数量性状位点（expression quantitativetraitloci,e QTL）分析来探讨易感SNPs是否通过调控基因表达发挥作用。为进一步揭示易感基因的生物学功能,我们筛选出与易感基因表达相关的基因并对这些共表达基因进行通路富集分析,具体操作通过“cluster Profiler”软件包实现。结果:SKAT分析发现肺癌与7种肿瘤包括结直肠癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈部肿瘤以及宫颈癌之间存在遗传学关联。剔除位于肿瘤富集区域以及MHC区域的位点后,仍有5种肿瘤包括结直肠癌、食道癌、膀胱癌、卵巢癌以及头颈部肿瘤与肺癌存在遗传相关性。根据组织病理学分层分析发现,肺鳞癌呈现出与卵巢癌(肺鳞癌:P=3.42×10-5;肺腺癌:P=1.88×10-1)和胰腺癌(肺鳞癌:P=1.45×10-4;肺腺癌:P=1.83×10-1)特异的遗传学关联,提示不同的组织学来源可能具有不同的遗传易感机制。此外,本研究共发现了4个新的肺癌易感位点,包括2个位于已知易感区域的独立信号:分别是染色体8q24.21区域的rs620861(OR=1.08,95%CI:1.04-1.12,P=1.31×10-4)、染色体11q23.3区域的rs571001(OR=1.08,95%CI:1.04-1.12,P=1.31×10-4);同时发现了2个新的肺癌易感位点:分别是染色体11q13.1区域的rs548082010(OR=0.91,95%CI:0.87-0.96,P=3.11×10-4)、染色体12q24.13区域的rs2074356(OR=1.10,95%CI:1.04-1.16,P=4.55×10-4)。亚组分析发现rs2074356在肺腺癌与肺鳞癌以及吸烟与不吸烟人群中的效应存在显著的异质性（I2≥75%,异质性检验P<0.05）。基因表达调控和通路富集结果显示,这些遗传变异可能通过调节PCAT1、OAS2等靶基因的表达影响肺癌发生。结论:综上,本研究基于大样本中国人群肺癌GWAS数据,系统阐述了肿瘤间的多效性现象以及肺癌与其他肿瘤之间的遗传学关联,为探索肿瘤间共有的致病机制提供线索。此外,本研究发现4个新的肺癌易感位点并通过生物信息学分析进一步探索其可能的生物学机制,对阐明肺癌发生的遗传易感机制具有重要意义。