【摘 要】
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背景:胰腺癌早期诊断困难,缺乏有效地治疗方法,不仅恶性程度很高,死亡率也极高。最新研究表明,癌症的发生和进展与MAPK信号途径相关,而MAP3K9是MAPK信号途径最上游的激酶分子
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背景:胰腺癌早期诊断困难,缺乏有效地治疗方法,不仅恶性程度很高,死亡率也极高。最新研究表明,癌症的发生和进展与MAPK信号途径相关,而MAP3K9是MAPK信号途径最上游的激酶分子,MAP3K9表达量的失调与肿瘤密切相关。前期我们已发现MAP3K9能够促进人胰腺癌细胞增殖,抑制凋亡。某些miRNAs如miR-34a、miR-148b通过调控MAP3K9的表达从而参与调控肿瘤的发生与进展。通过生物信息学分析,我们发现MAP3K9可能是miR-7的靶基因,本文拟探讨miR-7是否能靶向调控MAP3K9进而抑制胰腺癌的进展。目的:探讨MAP3K9是否为miR-7的靶基因,miR-7可否通过调控MAP3K9影响人胰腺癌细胞的增殖凋亡。方法:我们以人胰腺癌细胞株BxPC-3、Patu-8988和PANC-1为本实验研究对象,利用荧光定量PCR检测人胰腺癌细胞miR-7的表达量;分别在miR-7高表达的胰腺癌细胞株中转染miR-7 inhibitor,在miR-7低表达的胰腺癌细胞株中转染miR-7 mimics,通过细胞增殖实验、Transwell实验、伤痕愈合实验、流式细胞术、蛋白免疫印记等实验观察比较转染前后胰腺癌细胞恶性生物学行为的改变,以及对MAP3K9表达的影响。建立皮下移植瘤模型,观察miR-7在体内对胰腺癌肿瘤组织生长的影响。荧光素酶活性分析miR-7与MAP3K9 3’-UTR的结合。结合利用miR-7 mimics和MAP3K9过表达共处理或者miR-7 inhibitor与MAP3K9 siRNA共处理升高或降低细胞内miR-7表达,观察胰腺癌细胞恶性生物学行为的改变,从而探讨miR-7是否通过调控MAP3K9进而影响胰腺癌的进展。结果:BxPC-3细胞miR-7表达明显高于PANC-1和Patu-8988细胞。BxPC-3细胞转染miR-7 inhibitor后,细胞增殖能力、迁移及侵袭能力明显增强,细胞凋亡率减少;PANC-1和Patu-8988细胞转染miR-7 mimics后,细胞增殖能力、迁移及侵袭能力明显受到抑制,细胞凋亡率显著增高。皮下移植瘤模型显示miR-7的升高明显抑制胰腺肿瘤的生长。荧光素酶活性分析结果显示miR-7能够与野生型MAP3K9 3’UTR序列结合,不能与突变型MAP3K9 3’UTR序列结合。BxPC-3细胞下调miR-7表达后,MAP3K9表达升高,而PANC-1和Patu-8988细胞上调miR-7表达后,明显抑制MAP3K9的表达。与此结果相符的是,在胰腺癌皮下移植瘤模型中肿瘤组织内miR-7过表达组MAP3K9表达量明显低于其对照组。在BxPC-3细胞内进行miR-7 inhibitor和MAP3K9 siRNA共转染后,MAP3K9敲除能够削弱因miR-7下调对细胞产生的增殖促进作用和凋亡抑制作用;同样的,在PANC-1和Patu-8988细胞在进行miR-7 mimics和MAP3K9过表达共转染后,MAP3K9过表达可减弱因miR-7上调对细胞产生的增殖抑制和凋亡诱导作用。结论:miR-7不仅可抑制胰腺癌细胞的增殖能力,也可抑制其迁移与侵袭能力,并诱导产生细胞凋亡;MAP3K9是miR-7的直接靶基因,miR-7可以下调人胰腺癌细胞中MAP3K9的表达,从而发挥抑癌作用;miR-7靶向调控MAP3K9/MEK/ERK途径,进而抑制人胰腺癌细胞的细胞增殖并诱导细胞凋亡。
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