背景和目的:连花清瘟胶囊是由12味植物药和1味矿物药所组成,被国家诊疗方案推荐用于新型冠状病毒肺炎的治疗。甘草是连花清瘟胶囊的组成中药之一,在临床上广泛应用。文献报道,长期高剂量服用甘草制剂会出现假性醛固酮增多症的副作用。然而由于中药成分的复杂性,人们对连花清瘟胶囊的药效物质基础和不良反应物质知之甚少。因此,本研究围绕连花清瘟胶囊中的甘草,开展人体口服连花清瘟胶囊后甘草成分的药代动力学研究,探究给药后体内与其治疗作用关联的关键物质,揭示可能引起假性醛固酮增多症不良反应的甘草物质。方法:以连花清瘟胶囊甘草成分的健康人体药代动力学实验为中心,并补充性开展连花清瘟胶囊大鼠药代动力学实验以及甘草成分体外代谢和转运体实验,所有生物样品及体外样品均采用液-质联用的分析方法进行检测分析。基于给药后血中甘草物质的系统暴露、副作用靶点的体内到达和对人肾11β-HSD2的抑制活性三个方面综合评估,揭示具有引起假性醛固酮增多症潜在风险的甘草物质。结果:连花清瘟胶囊制剂中共检测和鉴定41个甘草成分,其中甘草酸、甘草苷和芹糖甘草苷为主要成分。由于这些原型成分口服吸收差,人体给药连花清瘟胶囊后原型成分可在肠道菌群作用下水解代谢生成甘草次酸和甘草素,为血中主要暴露物质。吸收后的甘草次酸可在肝脏中进一步经葡萄糖醛酸化、硫酸化和氧化代谢,最终以胆汁排泄的形式排出体外。甘草次酸具有较高的血浆蛋白结合率,人体血浆游离分数仅为0.07%,计算得到其在人体的肾清除比值为0.2,提示甘草次酸的尿排泄机制涉及肾小管重吸收的作用。结合甘草成分体外膜通透性和转运体转运实验结果,虽然甘草次酸并不是肾脏摄取转运体的底物,但其具有良好的膜透过性,可经被动扩散的方式跨膜并到达作用靶点。同时甘草次酸对人体肾脏的11β-HSD2酶具有强烈的抑制活性,IC₅₀值为0.01μmol/L,为抑制活性最强的甘草化合物。结论:本实验首次揭示人体口服给药连花清瘟胶囊源自甘草的体内暴露物质及主要暴露物质的药代动力学特征。人体口服甘草制剂后,无论是体内暴露浓度、肾脏作用靶点的可到达性及11β-HSD2酶的抑制活性,甘草次酸均是产生假性醛固酮增多症的不良反应最主要的风险物质。本研究增强了人们对甘草成分体内暴露和体内过程的认识,为连花清瘟胶囊后续药效学研究指明首要关注的甘草物质及临床合理安全用药提供依据。