模拟和预测蛋白质/肽结合亲和力和特异性对于研究细胞生理及病理过程有着极其重要的科学意义。本课题结合对多种蛋白质/肽结合亲和力和特异性的预测和分析,希望为计算机辅助多肽药物设计提供新的研究思路。本研究包括以下三个工作:(1)功能性抗高血压食品肽的研发一直以来引起药品食品科学共同体的广泛兴趣。而对于理想的功能性食品,不仅仅要具备医疗效果,还要有良好的口感。在本研究中,我们采用T标度结合偏最小二乘法(PLS)对血管紧张素转化酶(ACE)抑制肽的抗压活性和苦味度进行了QSAR(定量构效关系)研究。结果表明,ACE抑制二肽的抗压活性与苦味度成正相关,而对于ACE抑制三肽和四肽而言,这种相关性比较弱。同时,含有4个残基序列长度的抑制肽足以高效的结合ACE分子,在此基础上增加的残基不会增强这种结合作用,而且使得抑制肽的降压活性降低。综上所述,我们认为ACE抑制三肽和四肽可以成为理想功能性抗压食品(兼具高抗压活性和低。同时,我们应用QM/MM(量子力学/分子力学)策略对ACE/抑制肽复合物晶体结构进行分析,通过位点残基比对、能量分析和统计模拟揭示了ACE抑制肽对ACE所表现出的特异性的分子机制:肽的C末端疏水残基对结合贡献巨大的稳定化自由能,它们与ACE活性口袋形成强疏水作用和范德华作用力。(2)高斯过程是一种新的基于贝叶斯(Bayesian)非参数模型实现的机器学习方法,它能够较好处理线性和非线性混合问题。然而却很少被用于计算机辅助疫苗设计和免疫信息学的研究领域中。在本章中,我们将高斯算法应用到肽的统计建模领域,分析6类MHC(主要相容性抗原)与7000多个表位抗原肽样本的亲和力数值和序列结构特征,并在统计建模能力方面(拟合能力、预测能力、泛化强度等),将GP与传统的统计建模方法偏最小二乘回归(PLS)及支持向量机(SVM)进行了比较。结果表明,GP过程能较好的模拟和预测MHC与表位抗原肽的相互作用,可以被广泛运用到计算机辅助疫苗设计领域中。(3)域/肽识别和相互作用在细胞信号通路中有重要的作用。采用一系列分子建模方法,对已获得的低精准度的域/肽复合物进行构建和优化,并在此基础上,对域/肽结合过程的稳定性和特异性进行定量预测,就显得尤为重要。本研究中,我们发展了一种快速的可靠的针对粗晶体结构的域/肽亲和力预测方法。该方法抗噪性强,并能结合相关的统计建模方法消除系统误差。我们对4类域/肽体系进行了亲和力预测和分析,同时,我们进一步分析了域与同源肽,非同源肽识别和结合的分子机制。希望该方法用于全基因组范围内,实现基于三维结构的域/肽亲和力预测。