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酮康唑是第一个可用于口服的咪唑类抗真菌药，它通过抑制麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞膜的通透性增加无法维持正常功能，最后抑制真菌生长或使真菌死亡。临床上主要用于治疗各种浅部和深部真菌病，在癌症辅助治疗、治疗抑郁症和内分泌失调等方面也有一定效果。该药口服后对肝脏有损害，不良反应发生率较高，用作系统性治疗上有被取代的趋势，但仍是治疗浅表性真菌感染的推荐药物。将其制成局部给药剂型，可提高用药部位的药物浓度，减少毒副作用。本文首先对几种常用的生物粘附材料的粘附性、溶胀性进行考察，在此基础上筛选合适的粘附材料；采用粉末直接压片法制备酮康唑生物粘附性阴道片，对片剂处方、制备工艺、质量控制项目进行研究，从而选出较优处方。以Carbopol 934P，Carbopol 974P，HPMC（K4M），HPC为粘附剂，碳酸氢钠和柠檬酸为泡腾剂，制备空白粘附片。以溶胀速率和粘附力为指标，考察粘附剂用量、泡腾剂用量对空白粘附片粘附性能的影响。结果表明，不添加泡腾剂情况下，Cabopol的粘附力和溶胀速率均大于HPC和HPMC；加入泡腾剂，空白片粘附力下降，溶胀速率增加。增加泡腾剂用量，对HPC的粘附力无影响，但使Carbopol 974P、Carbopol 934P和HPMC的粘附力下降，且Carbopol 974P比Carbopol 934P下降更多。分别建立紫外分光光度法和高效液相色谱法测定酮康唑的药物浓度，用于含量及释放度测定，经方法学验证，适用于本品的体外质量控制。测定了酮康唑在0.1mol·L-1HCl、pH3.0～7.0的缓冲液中的溶解度：酮康唑在中性及弱酸性条件下溶解度很小(4.76μg·mL-1～0.375mg·mL-1)，pH＜3.0时溶解度显著增大(pH1时达35.17mg·mL-1)，表现为pH依赖性。测定了酮康唑在正辛醇／介质系统的表观油／水分配系数，logP为-0.76～1.06，在阴道pH下，酮康唑在油水两相中均有一定分配，当pH≥7.0时，在油相中的分配占优。采用粉末直接压片法，以Carbopol 934P、Carbopol 974P、HPMC和HPC为粘附剂，柠檬酸和碳酸氢钠为泡腾剂，MCC为填充剂，微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，分别制备不添加和添加泡腾剂的酮康唑生物粘附性阴道片。比较两类阴道片的释放度、粘附力、溶胀速率，结果表明，泡腾剂可促进阴道片的溶胀和药物释放，但使制剂粘附力下降。对含有泡腾剂的5种阴道片进行粘附性和体外释放评价，从中选出较优处方。对粉末中间体和片剂的质量控制项目和释放度影响因素进行考察，中间体和制剂质量可控，制备工艺对药物释放影响不大，处方因素和溶出装置显著影响释放。优选的处方中每片含150mg粘附剂，粘附剂中Carbopol 934P与HPC的质量比为1：9，以柠檬酸和碳酸氢钠为泡腾材料，用量100mg，两者摩尔比为1：3。制得的阴道片具有一定的粘附性，在体外能够维持24h缓慢释放，释放机制符合Fick扩散定律。建立了反相高效液相色谱法测定大鼠血浆中酮康唑浓度的方法；以酮康唑溶液为参比，进行粘附性阴道片在大鼠体内的药动学和绝对生物利用度研究，采用3P97和统计矩法对大鼠血药浓度数据进行处理。大鼠静脉注射酮康唑后，药时曲线符合三隔室模型，酮康唑粘附性阴道片从阴道内吸收的过程属于单隔室一级吸收。静脉注射的药动学参数：Ke（0.0905±0.0158）h-1；t1／2（7.88±1.50）h；AUC0-∞（115.73±8.91）μg·mL-1·h；MRT（8.92±1.63）h；Cl（0.0185±0.0028）L·h-1；Vss（0.156±0.025）L。阴道给药的药动学参数：Ke（0.117±0.019）h-1；t1／2（6.03±0.97）h；AUC0-∞（1186.0±274.1）μg·mL--1·h；MRT（35.71±1.65）h；Cl（0.0887±0.023）L·h-1；Vss（0.063±0.014）L。生物粘附性阴道片的绝对生物利用度≤20.7％，表明酮康唑经阴道粘膜吸收进入体循环量有限。对酮康唑生物粘附性阴道片的用药安全性进行评价，结果表明，阴道片可使阴道pH值上升1～1.5个单位，变化不大，在机体耐受范围内。大鼠阴道给予10倍临床使用剂量的阴道片，大鼠活动正常，体重增加，无一死亡，未见动物毒性反应。用家兔进行皮肤刺激性实验，连续7d给予粘附性阴道片和空白粘附片，结果空白粘附片对皮肤有轻微的刺激性，而阴道片对皮肤无刺激性。大鼠单次及多次阴道给予4倍临床剂量的粘附性阴道片，取阴道组织观察，肉眼未见有充血、水肿、增生、坏死等现象，病理组织照片显示阴道粘膜上皮细胞，可见间质水肿，血管扩张充血，有一些淋巴细胞、浆细胞、少量中性粒细胞、少量嗜酸性粒细胞浸润，呈轻度炎症，属于正常的异物反应，具有可恢复性，实验结果证明酮康唑生物粘附性阴道片对阴道无刺激性。